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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. März 2014

Review Trabectedin

Klinische Erfahrungen der Weichteilsarkombehandlung im Rahmen einer weltweiten "Expanded Access Program" Studie

S. Bauer, Westdeutsches Tumorzentrum, Innere Klinik (Tumorforschung), Sarkomzentrum Essen.

Als erstes Zytostatikum marinen Ursprungs wurde Trabectedin (Yondelis®, früher ET-743) 2007 in Europa zur Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom zugelassen. Behandelt werden können Patienten, die auf die Therapie mit Anthrazyklinen und Ifosfamid nicht mehr ansprechen oder denen diese Behandlungsoptionen z.B. aufgrund von Unverträglichkeiten nicht angeboten werden können (1). Die Zulassung von Trabectedin beruhte auf einer randomisierten Phase-II-Studie (n=270), bei der überwiegend Lipo- und Leiomyosarkome behandelt wurden. Darüber hinaus gibt es einige Berichte über andere Histologien und Erfahrungsberichte aus der täglichen Praxis. Während Trabectedin in der EU und einigen anderen außereuropäischen Staaten zugelassen ist, steht eine Zulassung in den USA noch aus (2, 3). Im Rahmen einer weltweiten "Expanded Access Program" Studie stand Trabectedin allerdings auch für eine große Anzahl an Patienten in den USA und anderen Ländern außerhalb Europas zur Verfügung. Im Folgenden werden die Ergebnisse dieser von Samuels et al. veröffentlichten Studie zusammengefasst, die mehr als 1.800 Patienten-Daten ausgewertet hat (4).

Weichteilsarkom

Weichteilsarkome stellen mit mehr als  50 histopathologischen Subtypen eine biologisch außerordentlich heterogene Gruppe dar und gehören dennoch mit einer Inzidenz von nur ca. 2/105 zu den seltenen Tumoren, die nur  etwa 1% aller Krebserkrankungen bei Erwachsenen bedingen (5, 6). Leiomyosarkome und Liposarkome gehören mit einer relativen Häufigkeit von 25-35% zu den häufigsten Subtypen (2).

Bei lokalisierten Sarkomen steht die komplette, weite Resektion im Zentrum der Behandlung und wird, bei ungünstiger Lokalisation oder knappen Resektionsrändern bei high-grade Sarkomen auch noch durch eine Strahlentherapie ergänzt. Der Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie ist weiterhin unklar, wird aber in vielen Zentren bei Patienten mit Hoch-Risikokonstellation (Stadium III) angeboten (2, 3, 7-9).

Für die Behandlung von Patienten mit metastasierter Erkrankung gilt - jedenfalls für die meisten Subtypen - eine Therapie mit Doxorubicin als Standardbehandlung. Bei hohem Remissionsdruck wird alternativ auch eine Kombination mit Ifosfamid eingesetzt (2, 3). Trotz des Einsatzes sequentieller Therapien bleibt die Prognose für Patienten mit metastasierter Erkrankung infaust und das mediane Überleben beträgt zwischen 12 und 15 Monaten. (10-13). Der Bedarf an neuen Therapieoptionen ist daher weiterhin hoch.

Trabectedin (Yondelis®)

Ursprünglich aus der Seescheide Ecteinascidia turbinata isoliert, ist Trabectedin einer der ersten Vertreter einer neueren  Wirkstoffklasse ("minor groove binder"), die sich durch einen Wirkmechanismus mit verschiedenen Angriffspunkten auszeichnet (14). In der Tumorzelle bindet Trabectedin an die kleine Furche der DNA und induziert so die Apoptose - den programmierten Zelltod - durch Hemmung der DNA-Transkription und -Replikation. Die kovalente Bindung des Moleküls an die kleine Furche der DNA und die daraus resultierende Biegung der DNA zur großen Furche hin ergab die Klassifizierung des Wirkstoffs als "minor groove binder". Einen zusätzlichen Wirkmechanismus zeigt Trabectedin bei translokationsbezogenen Sarkomen ("TRS"). Bei diesen ersetzt Trabectedin anomale Fusionsproteine, die gezielt an einer bestimmten DNA-Sequenz binden und scheint  in bestimmten Tumormodellen die Differenzierung des Gewebes zu induzieren (s. Fact-Box). Darüber hinaus konnten Forschungsergebnisse zeigen, dass die Wirksamkeit von Trabectedin auch auf der gezielten Beeinflussung von Immunzellen und Signalfaktoren im "microenvironment" beruhen könnte (15-17). Als "microenvironment" wird die direkte biologische Umgebung der Tumorzelle bezeichnet, die aus nicht-neoplastischen Zellen und Matrix (z.B. Blutgefässe, Immunzellen, etc.) besteht.

Ergebnisse der weltweiten Expanded Access Program Studie

Eingeschlossen in die von Samuels et al. vorgestellte Studie (4) wurden Patienten ≥ 18 Jahre mit einem fortgeschrittenen Weichteilsarkom nach Versagen der Standardtherapie ("standard-of-care") oder bei denen eine Standardtherapie mit Anthrazyklinen und Ifosfamid kontrainduziert war. Die Einschlusskriterien waren weiter gefasst  als bei den randomisierten Phase-II-Studien, so dass das untersuchte Patientenkollektiv die Realität in der Praxis besser widerspiegelt. Die Patienten erhielten in der Regel Trabectedin in einer Dosierung von 1,5 mg/m2 alle 3 Wochen bis zur Progression der Erkrankung.

Wirksamkeit

Die offene, einarmige Studie begann am 4. August 2005 und rekrutiert mit einigen Modifikationen bis heute. Präsentiert wurden die Ergebnisse der Daten, die bis zum 01.10.2010 gesammelt werden konnten. Bis zu diesem Datum konnten 1.895 Patienten in die Studie eingeschlossen werden, wobei für 807 Patienten (43%) Remissionsdaten und für 903 Patienten (48%) Daten zum Overall survival (OS) vorlagen.

Die mediane Dauer der Trabectedinbehandlung in der Studie betrug 70 Tage, was einer medianen Behandlung mit 3 Therapiezyklen entspricht. Mit einer median verabreichten Dosis von 1,3 mg/m2 konnten 86% der geplanten Normdosis verabreicht werden.

Bemerkenswert ist, dass 30% der stark vorbehandelten Patienten 6 und mehr Therapiezyklen erhielten. 13% der Patienten wurden sogar über 9 Monate und länger therapiert, 7% setzen die Therapie für mindestens ein Jahr lang fort (Abb. 1).

 

Abb. 1: Prozentualer Anteil von Patienten, die die Therapie über einen bestimmten Zeitraum fortsetzten (4).
 

In einer kürzlich publizierten Auswertung des französischen Compassionate-Use-Programms wurden sehr ähnliche Ergebnisse berichtet (18). 31,1% (n=56) der Patienten erhielten 6 Zyklen mit dem besten Ansprechen PR oder SD.

Die Mehrheit der Patienten beendete die Therapie wegen Progression der Erkrankung (n=1.138; 63%). Andere Gründe für den Therapieabbruch waren Nebenwirkungen (n=150; 8%), Wunsch des Patienten (n=145; 8%), "andere" (n=105; 6%), Tod (n=79; 4%) oder "lost to follow up" (n=18; 1%).

Leiomyosarkome und Liposarkome waren mit 40% und 21% relativer Häufigkeit auch in der vorliegenden Studie die häufigsten eingeschlossenen histopathologischen Subgruppen. Das mediane OS aller Patienten in der Studie betrug 11,9 Monate, es lag für Patienten mit L-Sarkomen mit einem medianen OS von 16,2 Monaten höher als bei Patienten mit Non-L-Sarkomen (8,4 Monate) (Abb. 2). Im Vergleich zu den historischen Daten deuten diese Zahlen darauf hin, dass sich durch den Einsatz multipler Chemotherapien das Gesamtüberleben in den letzen Jahren verbessert hat. Auch wenn die Anzahl der Patienten mit Komplettremissionen (n=4; < 1%) und  partiellem Ansprechen (n=44; 5%) in beiden Subgruppen gering war, ist die Tumorkontrollrate (CR, PR und SD) mit 54% sowohl bei den 258 L-Sarkom Patienten als auch bei Patienten mit Non-L-Sarkomen mit 38% klinisch bedeutsam.

 

Abb. 2: Medianes Überleben der Gesamtpopulation und der einzelnen Subgruppen (4).
 

Sicherheit und Verträglichkeit

Übelkeit war die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung (n=531, 29%), diese war aber - wie in der Praxis auch beobachtet - meist nur mild. Höhergradige Nebenwirkungen (Grad 3/4)  waren selten. In mehr als 10% der Patienten traf dies für Übelkeit, ALT-Anstiege, Neutropenien, Anämien, Thrombozytopenien und Fatigue zu. Der Großteil der Nebenwirkungen war allerdings bis zum Folgezyklus abgeklungen. Hospitalisationen, insbesondere Fieber in Neutropenien, waren auch in dieser großen Analyse ganz offensichtlich eine Ausnahme.

708 (39%) der Patienten waren vom Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen betroffen, wobei bei 555 (31%) der Patienten Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 auftraten. Die meisten dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen traten mit einer relativen Häufigkeit von unter 1% auf.

Während der Studie wurden 586 (33%) Todesfälle verzeichnet, die meist auf das Fortschreiten der Erkrankung zurückzuführen waren. 104 Todesfälle traten während der Behandlung auf, von denen wiederum 81 auf nicht therapiebezogene Nebenwirkungen zurückgingen. 23 Todesfälle wurden als Therapie-assoziiert klassifiziert, wobei jede dieser zum Tode führenden Nebenwirkungen mit einer relativen Häufigkeit von unter 1% auftrat. Leider wurde auf die individuellen Todesfälle in der Arbeit nicht im Detail eingegangen.

Das Nebenwirkungsprofil dieser großen "real-life"-Analyse bestätigt die Ergebnisse aus den prospektiven Studien. Bemerkenswert ist hierbei, dass insbesondere bei längerer Therapiedauer offensichtlich kaum kumulative Nebenwirkungen auftraten.

Zusammenfassung

Die Arbeit von Samuels und Mitarbeitern (4) fasst die Behandlungsdaten einer großen Zahl von Patienten zusammen, die Trabectedin im Rahmen eines „Expanded Access Program“ erhalten haben. Die Ergebnisse spiegeln ein für die Praxis repräsentatives Patientenkollektiv wider und bestätigen, dass Trabectedin insgesamt ein günstiges Nebenwirkungsprofil aufweist und schwerwiegende Nebenwirkungen, insbesondere Therapie-assoziierte Nebenwirkungen eine große Ausnahme darstellen.

Die Wirksamkeitsanalyse bestätigt erneut, das Trabectedin nur selten objektive Remissionen induziert, aber eine hohe Chance auf einen Progressions-Arrest bietet. Diesbezüglich scheinen mehr als die Hälfte aller Patienten mit L-Sarkomen von der Therapie mit Trabectedin zu profitieren, aber auch mehr als ein Drittel der Patienten mit Non-L-Sarkomen. Letztere Patientengruppe war bislang in den meisten publizierten Studien unterrepräsentiert (19, 20).

Das mediane Gesamtüberleben in einem Kollektiv von überwiegend vorbehandelten Patienten ist überraschend hoch (L-Sarkome: 16 Monate; Non-L-Sarkome: 8 Monate) und übertrifft die historischen Überlebensdaten für vergleichbare Kollektive (Tab. 1).
 

Tab. 1: Ansprechraten (ORR) und klinischer Benefit (ORR+SD) von überwiegend vorbehandelten Patienten mit L-Sarkomen und Non-L-Sarkomen (4).

Die Autoren diskutieren: "Bei Patienten mit Leiomyosarkom sind die Ergebnisse bezüglich des medianen Gesamtüberlebens für Trabectedin mit denen vergleichbar, die für andere in der Behandlung von Weichteilsarkomen eingesetzten Zweitlinientherapien, wie Dacarbazin oder Pazopanib, erzielt wurden."

Neue Erkenntnisse über den Wirkmechanismus von Trabectedin (17) lassen auch für weitere translokationsbezogene Sarkome ein verbessertes Ansprechen erwarten. Die Ergebnisse entsprechender Studien liegen aber noch nicht vor.

 

Abb. 3: Gesamtüberleben von Patienten mit Leiomyosarkomen, Liposarkomen, Non-L-Sarkomen und der gesamten Studienpopulation unter Trabectedin-Behandlung (4).
 


 

Fact-Box: Translokations-assoziierte Sarkome

Forscher unterteilen die Sarkome in zwei Gruppen:

1. Translokationsbezogene Sarkome mit bekannten, spezifischen genetischen Änderungen und wenig sonstigen chromosomalen Abweichungen.
2. Sarkome mit einer Vielzahl von unspezifischen und komplexen chromosomalen Änderungen.

Etwa ein Drittel der Sarkome fallen in die Gruppe der translokationsbezogenen Sarkome mit bekannten und wiederkehrenden chromosomalen Veränderungen. Einige Beispiele:

Sarkom                        Translokation           5’ Fusion Partner    3’ Fusion Partner
Ewing-Sarkom              t(11;22)(q24;q12)    EWS                       FLI
Myxoides Liposarkom   t(12;16)(q13;p11)    TLS                        CHOP
Synovialsarkom            t(X;18)(p11;q11)      SYT                        SSX1

Trabectedin bindet über zwei seiner drei Tetrahydroisochinolonringe kovalent an die kleine Furche der DNA, während über den dritten Ring weitere Moleküle an die DNA gebunden werden können. Insbesondere über die so stattfindende Wechselwirkung mit Transkriptionsfaktoren und DNA Reparaturproteinen wird die Wirkung von Trabectedin erklärt.

Eine momentan in der Auswertung befindliche Studie untersucht die Wirkung von Trabectedin an TRS-Sarkom-Patienten im Vergleich zur Doxurubicin:



In der randomisierten Studie erhielten Patienten mit nachgewiesenem TRS-Sarkom als Erstlinientherapie entweder Trabectedin oder eine Doxorubicin-Monotherapie bzw. eine Kombinationstherapie aus Doxorubicin und Ifosfamid.

 

 

Prof. Dr. med. Sebastian Bauer

Westdeutsches Tumorzentrum
Innere Klinik (Tumorforschung)
Sarkomzentrum
Hufelandstraße 55
45122 Essen





Literaturhinweise:
(1) Fachinformation Yondelis
(2) DGHO Leitlinien Weichteilsarkome:  http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/weichteilsarkome
(3) Soft tissue and visceral sarcomas - ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2012; 23(Suppl 7): vii92-99.
(4) Samuels et al. Clinical outcomes and safety with trabectedin therapy in patients with advanced soft tissue sarcomas following failure of prior chemotherapy: results of a worldwide expanded access program study. Ann. Oncol. 00: 1-7 2013; doi:10.1093/annonc/mds659.
(5) Jemal A, Siegel R, et al. „Cancer Statistics“ 2007. CA Cancer J Clin. 57: 43-66.
(6) Penel N, Nisse C, Feddal S, et al. Epidemiology of soft tissue sarcomas in adults. Presse Med. 2001; 30: 1405-1413.
(7) Lietman SA. Soft-tissue sarcomas: overview of management, with a focus on surgical treatment considerations. Cleve Clin J Med. 2010; 77(Suppl1): S13-S17.
(8) Delaney TF, Kepka L, Goldberg SI, et al. Radiation therapy for control of softtissue sarcomas resected with positive margins. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 67: 1460-1469.
(9) Wesolowski R, Budd GT. Use of chemotherapy for patients with bone and softtissue sarcomas. Cleve Clin J Med. 2010; 77(Suppl1): S23-S26.
(10) Antman K, Crowley J, Balcerzak SP, et al. An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas. J Clin Oncol. 1993; 11: 1276-1285.
(11) Bramwell VH, Anderson D, Charette ML. Doxorubicin-based chemotherapy for the palliative treatment of adult patients with locally advanced or metastatic soft tissue sarcoma. Cochrane Database Syst Rev.  2003; 3: CD003293.
(12) Jelic SK, Kovcin V, Milanovic N. Randomised study of high-dose epirubicin versus high-dose epirubicin-cisplatin chemotherapy for advanced soft tissue sarcoma. Eur J Cancer. 1997; 33: 220-225.
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(14) Baraldi PG, Bovero A, Fruttarolo F, et al.: DNA minor groove binders as potential antitumor and antimicrobial agents. Med Res Rev. 2004; 24(4): 475-528.
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(16) D’Incalci M, Galmarini CM. A review of trabectedin (ET-743): a unique mechanism of action. Mol Cancer Ther. 2010; 9: 2157-63.
(17) Germano G et al. Role of the Macrophage Targeting in the Antitumor Activity of Trabectedin. Cancer Cell. 2013; 23: 249-262.
(18) Blay JY, Italiano, A, Ray-Coquard I et al. Long-term outcome and effect of maintenance therapy in patients with advancedsarcoma treated with trabectedin: an analysis of 181 patients of the French ATU compassionate use program. BMC Cancer. 2013, 13:64.
(19) Yovine A, Riofrio M, Blay JY et al. Phase II study of ecteinascidin-743 in advanced pretreated soft tissue sarcoma patients. J Clin Oncol. 2004; 22: 890-899.
(20) Demetri GD, Chawla SP, von Mehren M et al. Efficacy and safety of trabectedin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol. 2009; 27: 4188-4196.

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