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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Februar 2015

Klinische Empfehlungen zur Therapie des Pankreaskarzinoms und Studien-Update 2014

Prof. Michael Geißler, Esslingen, PD Dr. Helmut Oettle, Friedrichshafen, PD Dr. Stefan Böck, München.

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Metastasiertes Pankreaskarzinom

In der S3-Leitlinie „Exokrines Pankreaskarzinom“ (1) werden als systemische Therapieoptionen für das metastasierte Pankreaskarzinom empfohlen: Gemcitabin-Monotherapie (GEM), Gemcitabin + Erlotinib (GEM/ER) und FOLFIRINOX. Die seit 2014 zugelassene Kombination aus nab-Paclitaxel und Gemcitabin (nab-P + GEM) wird explizit als Erstlinientherapie empfohlen in dem in Kürze publizierten Leitlinien-Update, wie Prof. M. Geißler, Esslingen, ausführte. Diese Kombination verlängerte in der Zulassungsstudie MPACT (2) gegenüber GEM-Monotherapie das Überleben signifikant; im Update zu MPACT lag es bei 8,7 vs. 6,6 Monaten (HR=0,72, p<0,001) (3). Die Risikoreduktion von mehr als 25% gilt laut der ASCO als klinisch relevant. 5-6% der Patienten haben sogar eine günstige Langzeitprognose. Mit Ausnahme des Bilirubins waren die Einschlusskriterien in puncto KPS und Alter in MPACT relativ breit gewählt worden - und alle Subgruppen des Gesamtkollektivs profitierten von nab-P + GEM.

Die Therapiewahl richtet sich nach dem Allgemeinzustand. Bei komorbiden oder älteren Patienten wird GEM eingesetzt, alternativ GEM/ER. Wenn unter dieser Kombination innerhalb der ersten 4-8 Behandlungswochen kein Hautausschlag („Rash“) ≥ Grad 2 auftritt, sollte die Therapie mangels Wirksamkeit abgebrochen werden. FOLFIRINOX gilt als effektives, jedoch schwierig zu handhabendes Protokoll. Prof. Geißler merkte an, dies sei insbesondere der 5-FU-Bolusgabe geschuldet. Die Kombination eignet sich nur für jüngere Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand mit normalem Bilirubin. Im Rezidiv kann heute eine Zweitlinien-Chemotherapie erwogen werden. Die S3-Leitlinie empfiehlt nach einer GEM-basierten Therapie eine Zweitlinientherapie mit dem OFF-Schema (Oxaliplatin, 5-FU, Folinsäure) (4, 5).

Abb. 1: Erstlinientherapie - welche Therapie für wen?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AIO-Studien zur palliativen Therapie

PD Dr. Stefan Böck, München, stellte die bei der Herbsttagung der Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AIO) präsentierten Studien-Updates vor (6). Die RASH-Studie beschränkt sich auf ein entsprechend den Conroy-Kriterien selektioniertes Patientenkollektiv (7) und evaluiert die Wirksamkeit von GEM/ER bei Rash-positiven Patienten, wobei jene Patienten, die nach einer Induktionsphase keinen Rash entwickeln, in eine Behandlung mit FOLFIRINOX überführt werden. Die ACCEPT-Studie ist eine randomisierte Phase-II-Studie, in der GEM plus Afatinib mit GEM verglichen wird. Die Rekrutierung ist schleppend, bemängelte Böck. Die Phase-II-Studie ALPACA untersucht folgendes Konzept: Induktion mit nab-P + GEM als Erstlinienbehandlung, gefolgt von entweder Fortführung der Kombination oder alternierender Einzelgabe von nab-P und GEM.

Adjuvante und neoadjuvante Therapie

PD Dr. Helmut Oettle, Friedrichshafen, hob hervor, dass deutliche Verbesserungen bei operablen Patienten erzielt worden sind. Doch obwohl sich die Rate der Langzeitüberlebenden verdoppelt hat (2), sind nach 10 Jahren nur noch weniger als 20% der Patienten am Leben.

Die adjuvante Gabe von GEM über 6 Monate hat sich auf der Basis der Ergebnisse der CONKO-001 Studie als Standard bei operablen Tumoren etabliert (2). Die 12-monatige Gabe bringt für die Gesamtheit der Patienten keine Vorteile. Oettle merkte jedoch an, es könnte selektierte Patienten geben, die von der längeren Behandlung profitieren. Aktuell rekrutiert die Studie APACT (Adjuvant Therapy for Patients With Resected Pancreatic Cancer; NCT01964430), in die 800 Patienten mit makroskopisch kompletter Resektion (R0 und R1) eingeschlossen werden sollen. Sie prüft randomisiert eine adjuvante Therapie mit nab-Paclitaxel + GEM vs. GEM-Monotherapie. Primärer Studienendpunkt ist das krankheitsfreie Überleben, sekundäre Endpunkte sind Gesamtüberleben und Verträglichkeit.

Obwohl das Ziel der Operation die R0-Resektion ist, da diese das Überleben signifikant beeinflusst, profitieren auch R1-Patienten von der adjuvanten Therapie mit GEM. „Das Schlimmste, was wir einem Patienten antun können, ist eine R2-Resektion“, sagte Oettle. Wie er zudem ausführte, verbessert eine zusätzliche Radiotherapie das Ergebnis nicht, sie erhöht lediglich die Toxizität. Dennoch wird die Radiotherapie in den USA immer noch durchgeführt. In Deutschland wird die Radiotherapie außerhalb von Studien nicht empfohlen.

Es gibt mehrere neoadjuvante Konzepte. Ziel ist dabei zum Einen, durch neoadjuvante Therapie eine R0-Resektion bei Borderline-resektablen Tumoren zu erreichen. Zum Anderen wird geprüft, ob eine frühe, postoperative Therapie bei lokal fortgeschrittenen, aber resektablen Tumoren das Langzeitüberleben verbessern kann.
 

Podiumsdiskussion nach der Plenarsitzung am 21.11.14, v. l. n. r.: H. Oettle, M. Geißler, Th. Seufferlein, K. Norman, F. Tauchert.
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AIO-Studien zur adjuvanten/neoadjuvanten Therapie

CONKO-005 prüfte prospektiv-randomisiert bei R0-resezierten Patienten, ob die Zugabe von Erlotinib zu GEM adjuvant über 24 Wochen einen Vorteil bringt. Die Ergebnisse werden beim ASCO 2015 vorgestellt.

Die auf dem ESMO vorgestellte CONKO-006 Studie bei R1-resezierten Patienten prüfte die zwölfmonatige adjuvante Therapie mit GEM +/- Sorafenib. Die Zugabe von Sorafenib steigerte die Toxizität, ohne die Effektivität zu verbessern.

Die NEOPAC-Studie untersucht neoadjuvant gegebenes GEM/Oxaliplatin plus adjuvant appliziertes GEM versus alleinige adjuvante Gabe von GEM bei resektablem Pankreaskarzinom.

Die NEONAX-Studie soll in Q1/2015 starten. Sie schließt Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom ein. Diese erhalten entweder eine neoadjuvante Therapie mit 2 Zyklen nab-P + GEM gefolgt von der Resektion und einer adjuvanten Therapie mit nab-P + GEM oder eine primäre Resektion gefolgt von einer adjuvanten Behandlung mit nab-P + GEM über 6 Monate.

AIO-Studien zum lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom (LAPC)

In der inoperablen Situation geht es darum, die Tumorsituation zu stabilisieren und die Metastasierung zu verhindern. Gegebenenfalls ist nach 2 bis 3 Monaten bei gutem Ansprechen auf die Chemotherapie eine Operation möglich.

CONKO-007 untersucht bei lokal fortgeschrittenen inoperablen Tumoren nach einer dreimonatigen Induktionschemotherapie die Weiterführung der Chemotherapie bis zum Progress im Vergleich zu einer qualitätsgesicherten Strahlentherapie im Rahmen einer Radiochemotherapie.

In der Phase-II-Studie NEO-LAP erhalten Patienten mit LAPC primär 2 Zyklen nab-P + GEM, gefolgt von 2 Zyklen randomisiert entweder FOLFIRINOX oder nab-P + GEM. Bei allen dann im Staging nicht progredienten Patienten ist eine explorative Laparotomie geplant. Sollte eine R0/R1-Resektion möglich sein, werden postoperativ noch 3 Zyklen nab-P + GEM ergänzt.

Literaturhinweise:
(1) S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom, Langversion 1.0, 2013. Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF.
(2) Oettle H et al. JAMA 2013; 310(14):1473-1481.
(3) Goldstein D et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3; abstr 178^).
(4) Pelzer U et al. Eur J Cancer 2011;47(11):1676-1681.
(5) Oettle H et al. J Clin Oncol. 2014;32(23):2423-2439.
(6) http://www.aio-portal.de/index.php/studien-191.html
(7) Conroy T et al. N Engl J Med 2011; 364:1817-1825.

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