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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. August 2014

Keimstrangstromatumoren*

C. Anthuber, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Gynäkologisches Krebszentrum, Klinikum Starnberg, J. Engel, Tumorregister der LMU München, D. Mayr, Institut für Pathologie der LMU München, P. Petrides, Hämato-Onk

Nachfolgend wird der heutige Kenntnisstand zu den Keimstrangstromatumoren dargestellt. Diese Tumoren unterscheiden sich bezüglich Herkunft, chirurgischer und medikamentöser Therapie und Prognose zum Teil sehr wesentlich vom epithelialen Ovarialkarzinom. Dies ist besonders zu berücksichtigen, gerade wenn der Erhalt der Fertilität bei jungen Patientinnen wichtig ist. Aufgrund der relativen Seltenheit der Tumore gibt es nur wenig aussagekräftige Studien auf hohem Evidenzniveau. Dies ist bei der individuellen Therapieplanung zu beachten. Da die verschiedenen Tumorentitäten im Rahmen dieses Beitrags nicht umfassend dargestellt werden können, werden exemplarisch nur die häufigsten Tumoren näher beschrieben, die übrigen nur kurz erwähnt.

*Bei diesem Artikel handelt es sich um die modifizierte Fassung eines Beitrags, der als Erstfassung unter dem Titel „Keimstrangstromatumoren, maligne Keimzelltumoren und der maligne Müllersche Mischtumor“ im Manual "Maligne Ovarialtumoren", Zuckschwerdt, München 2013, S. 85-101, erschienen ist.

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Keimstrangstromatumore - dargestellt am Beispiel des adulten Granulosazelltumors

Keimstrangstromatumore sind eine heterogene Gruppe von malignen Ovarialtumoren, die 2% aller malignen Ovarialtumoren umfassen (Inzidenz 0,4-1,7/100.000) und aus den nicht germinativen Zellen des Ovars (Theka- und Leydig-Zellen und Fibroblasten oder Abkömmlingen der Keimstränge, den Sertoli- und Granulosazellen) entstehen. Der häufigste Keimstrangstromatumor ist der adulte Granulosazelltumor (70%). Typisch sind eine Östrogenproduktion (selten auch eine Androgenproduktion) und eine frühe Diagnose. Wegen des geringen malignen Potenzials ist die Langzeitprognose nach adäquater chirurgischer Therapie (evtl. mit adjuvanter Systemtherapie) günstig.

Granulosazelltumore enthalten nur ovarielle Zelltypen, Sertoli-Zelltumoren enthalten hingegen nur Zellen testikulären Ursprungs. Beim Nachweis von Zelltypen aus weiblichen und männlichen Gonaden spricht man von einem Gynandroblastom. Man unterscheidet beim Granulosazelltumor aufgrund histopathologischer Kriterien und dem Zeitpunkt des Auftretens den juvenilen (5%) und adulten (95%) Typ. Der adulte Typ tritt v. a. im mittleren Lebensabschnitt auf (durchschnittliches Erkrankungsalter 50-54 Jahre), der juvenile Typ bei Kindern oder jungen Frauen (1, 2). Letzterer ist gekennzeichnet durch eine höhere Proliferationsrate und eine geringere Neigung zu späten Rezidiven. Risikofaktoren sind Adipositas und die dadurch bedingte Hyperöstrogenisierung, eine positive Familienanamnese für ein Ovarial- oder Mammakarzinom, risikomindernd sind Kontrazeptiva, Rauchen und Multiparität (3).

Symptomatik und Diagnostik

Die tumorbedingte Estradiolproduktion kann im jugendlichen Alter zu einer Pseudopubertas präcox, sekundärer Amenorrhö, Infertilität, Brustvergrößerung, Galaktorrhö und einer Überstimulation des Endometriums führen. Letztere kann eine Endometriumhyperplasie, in 10-15% auch ein Endometriumkarzinom bedingen (4). Bei Androgensekretion sind Virilisierungserscheinungen möglich. Differentialdiagnostisch ist bei endokrinen Funktionsstörungen ein Nebennierentumor durch MRT auszuschließen. Späte Diagnosen verschlechtern die Prognose (5). Je nach Tumorgröße können Unterbauchschmerzen z.B. auch durch Adnextorsion und hämorrhagische Ruptur bedingt sein. Klinisch auffällig sind meist große, sonografisch inhomogene, echoreiche, solide oder zystisch-septierte Tumoren. Die Diagnose ist aber immer nur histologisch möglich. Die diagnostische Genauigkeit beim Nachweis von Keimstrangstromatumoren könnte in Zukunft durch den Nachweis von Mutationen im FOXL2-Gen erhöht werden. Shah et al. konnten bei 97% aller adulten Granulosazelltumoren eine somatische Punktmutation in diesem Gen nachweisen, hingegen nur bei 10% des juvenilen Typs und bei 21% der Thekome. In anderen Keimstrangstromatumoren und anderen Typen von Ovarialmalignomen war diese Mutation nicht nachweisbar (6, 7). Granulosazelltumoren sind gelegentlich mit dem vererbten Peutz-Jeghers-Syndrom und der multiplen Enchondromatose assoziiert.

Tumormarker

Typische Tumormarker der Granulosazelltumoren sind vor allem das Estradiol (selten Androgene) und die Isoform B des Polypeptids Inhibin (8). Dies kann für die Nachsorgeuntersuchungen hilfreich sein. Auch die in den Granulosazellen des heranwachsenden Follikels produzierte spezifische "Mullerian Inihibiting Substance" (MIS) korreliert mit der Tumorlast (9-11), ist aber derzeit nicht breit verfügbar.

Prognostische Faktoren

Granulosazelltumoren werden im Gegensatz zum Ovarialkarzinom meist im Stadium I diagnostiziert, dann werden auch 10-Jahres-Überlebensraten von 84-95% erreicht, 50-65% im Stadium II und 17-33% im Stadium III und IV. Nach einer 2007 publizierten Studie von Zhang et al. sind Tumoren bei unter 50 Jährigen prognostisch günstiger (12). Weitere Prognosefaktoren sind Tumorgröße, Kapselruptur, positiver Aszites, residuale Tumormasse, > 4-10 Mitosen/10 high power fields und das Fehlen von sogenannten Call-Exner-Körperchen (2, 13, 14).

Operative Therapie

Entscheidend sind nach Längsschnitt-Laparotomie die sorgfältige Exploration des Abdomens, Zytologieentnahme, (nach abgeschlossener Familienplanung) Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie, Omentektomie und die Resektion von auffälligen Peritonealarealen. Die R0-Resektion ist entscheidend, auch bei höheren Tumorstadien. Ein Lymphknotensampling bzw. eine systematische pelvine/paraaortale Lymphadenektomie ist wegen der Seltenheit positiver Lymphknoten nicht erforderlich (15-18). Makroskopisch vergrößerte Lymphknoten sollten entfernt werden, v.a. wenn ein anderer histologischer Typ des Ovarialmalignoms vermutet wird. Bei Kinderwunsch ist im Stadium I die unilaterale Adnexektomie ausreichend, das kontralaterale Ovar wird nur bei makroskopischer Auffälligkeit biopsiert (Tumorbefall nur bei 2-8%). Wichtig ist eine diagnostische Hysteroskopie und Abrasio zum Ausschluss eines Endometriumkarzinoms (Östrogenproduktion!).

Adjuvante Systemtherapie

Die Indikation zu einer adjuvanten Chemotherapie richtet sich nach den genannten prognostischen Faktoren. Im Stadium I sollte nur bei Vorliegen o.g. Risikofaktoren eine adjuvante Therapie erwogen werden. Im Stadium II-IV scheint diese angesichts besserer Überlebenszahlen indiziert zu sein, ein signifikanter Überlebensvorteil wurde aber bisher nicht belegt (2).

Standard sind platinbasierte Chemotherapien (z.B. PVB-Schema bestehend aus Cisplatin, Vinblastin, Bleomycin) (19-22) und das besser verträgliche BEP-Schema (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) (21, 23, 24) (Remissionsraten von über 60%). Auch EP (Etoposid und Cisplatin) ist wirksam. Im Rahmen der MAKEI-Protokolle wurde PEI (Etoposid, Cisplatin und Ifosfamid) eingesetzt. CAP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Cisplatin) (21, 25-27) zeigte nur im Einzelfall Remissionen. Taxol wird derzeit untersucht. Zur Kombination Carboplatin/Taxol liegen noch keine Daten vor.

Radiatio

Granulosazelltumoren sind strahlensensibel, allerdings liegen auch zur postoperativen Bestrahlung keine prospektiven Studien vor. Komplette Remissionen sind durchaus möglich (21, 28, 29).

Behandlung der Rezidive

Granulosazelltumoren rezidivieren nach durchschnittlich 4-6 Jahren vor allem im kleinen Becken, aber auch im Oberbauch, Leber, Lunge und Knochen. Wegen der bekannten Spätrezidive bis 40 Jahre nach der Primärtherapie wird heute eine lebenslange Nachsorge in den üblichen Intervallen empfohlen. Initial erhöhte Tumormarker (Hormone, Inhibin) können bestimmt werden. Beim Lokalrezidiv ist eine erneute Systemtherapie nach Tumordebulking (R0!) sinnvoll, insbesondere nach langem krankheitsfreien Intervall. Auch eine platinbasierte Chemotherapie und/oder Strahlentherapie sind möglich (30). Antihormonelle Therapien sind derzeit noch als experimentell zu betrachten (31-35).

Auf weitere seltenere Keimstrangstromatumoren (reiner Sertoli-Tumoren, reiner Leydig-Tumor, Thekome, Fibrome, Fibrosarkom, Gynandroblastom, Keimstrangstromatumore mit annulären Tubuli) wird aus Kapazitätsgründen hier nicht näher eingegangen.


 

 

Prof. Dr. med. Christoph Anthuber

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Gynäkologisches Krebszentrum Klinikum Starnberg
Oßwaldstr.1
82319 Starnberg

Tel.: 08151/182 310
Fax: 08151/182 327
E-Mail: christoph.anthuber@klinikum-starnberg.de



Abstract


C. Anthuber, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Gynäkologisches Krebszentrum, Klinikum Starnberg, J. Engel, Tumorregister der LMU München, D. Mayr, Institut für Pathologie der LMU München, P. Petrides, Hämato-Onkologische Schwerpunktpraxis am Isartor, München

2-5% of all malignant ovarian tumors are sex cord stroma tumors and germ cell tumors. Sex cord stroma tumors arise from the non-germinative cells of the ovary (theca cells, leydig cells, fibroblasts) or are derived from the sex cords (sertoli-cells and granulosa cells). All these tumors produce estrogens except the fibroma. The production of androgenes is also possible, but rare. In contrast to the epithelial ovarian cancer these tumors are often diagnosed at an early stage. They have only a low malignant potential, long-term prognosis is quite good. The following article describes the adult granulosa-cell tumor as the most common form of sex-cord-stroma tumor.

Keywords: sex cord stroma tumors, low malignant potential



Literaturhinweise:
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