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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. September 2011

Kastrationsresistentes Prostatakarzinom – was ist möglich, was können wir erwarten?

Eine Androgendeprivation beim fortgeschrittenen, metastasierten Prostatakarzinom ist sehr effektiv. Im Verlauf der Erkrankung kommt es jedoch zu einem Verlust der Androgensensitivität, was zeitlich individuell sehr unterschiedlich sein kann. PD Dr. Margitta Retz, München, stellte während eines Journalistenworkshops an der Urologischen Klinik am Klinikum rechts der Isar aktuelle und möglicherweise zukünftige Vorgehensweisen nach PSA-Progress trotz sekundärer Hormonmanipulation vor.
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Durch eine antiandrogene Therapie fällt bei mehr als 90% der Patienten der PSA-Wert, bei 70-80% der symptomatischen Patienten werden die Symptome zumindest vor-übergehend gelindert und die krankheitsbezogene Mortalität sinkt um etwa 17%, berichtete Retz. Beim progredienten Prostatakarzinom kommt es jedoch im Verlauf zu einem Verlust der Androgensensitivität und es wird hormonrefraktär. Durch sekundäre Hormonmanipulationen kann bei ungefähr der Hälfte der Patienten eine erneute PSA-Regression über 6-12 Monate erreicht werden, bevor das Stadium der totalen Hormonrefraktärität (Kastrationsresistenz) eintritt. Durch eine maximale Androgenblockade mit dem Androgenrezeptor-Antagonisten Bicalutamid, der die restliche adrenale Hormonproduktion abschirmt, kann eine nochmalige Ansprechdauer von 4-6 Monaten erzielt werden, so Retz. Allerdings modifiziert der Tumor nach einiger Zeit die Rezeptoren, so dass Androgene wieder binden können. Nach Progress unter kompletter Androgenablation kann durch einen Androgenentzug bei 30-40% der Patienten ein zeitlich begrenztes Ansprechen erzielt werden. Die Hemmung der adrenalen Testosteronfunktion mit Ketoconazol kann ebenfalls den Krankheitsprogress hinauszögern.

Neuere Ansätze in der Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms sind:
1) ein direkter Angriff auf die Tumorzellen mit Chemo- oder Immuntherapie,
2) eine effektivere Blockierung, z.B. mit dem „Super-antagonisten“ MDV3100 oder
3) die komplette Inhibierung der Testosteronproduktion mit Abiraterone-Acetat, einem CYP17-Inhibitor.

Was können wir erwarten?

Mit dem Zytostatikum Docetaxel wird das mediane Überleben von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom im Median um 2,9 Monate verlängert [1]. Für Patienten, bei denen auch eine Behandlung mit Docetaxel fehlgeschlagen ist, kann eine Behandlung mit Cabazitaxel die Überlebenszeit noch einmal verlängern – in der Studie TROPIC [2] im Vergleich zu Mitoxantron von 1,4 auf 2,8 Monate. 82% der Patienten entwickelten in der Studie eine Neutropenie. Eine weitere Option ist die intermittierende Chemotherapie mit Docetaxel.

Vergleichbare Ergebnisse wie mit einer Docetaxel-Chemotherapie konnten in einer Phase-III-Studie (IMPACT) [3] durch die therapeutische Vakzine Sipuleucel-T erzielt werden. Die mittlere Überlebenszeit verlängerte sich im Vergleich zu Placebo um 4,1 Monate (21,7 vs. 25,8). In den USA ist diese Therapie zugelassen. Sie ist mit hohen Therapiekosten verbunden, da sie auf jeden Patienten individuell angepasst werden muss.

Der neue Androgen-Antagonist MDV3100 wirkt etwa 3-5 mal so stark wie Bicalutamid und konnte in einer Phase-II-Studie [4] bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom noch längere Remissionen erzielen. Bei 62% der Patienten kam es zu einem mehr als 50%-igen PSA-Abfall. Mit einer Phase-III-Studie wurde begonnen.

Abiraterone-Acetat ist ein Androgenbiosynthese-Inhibitor, der das Enzym CYP17 hemmt, welches die Bildung der Testosteron-Vorläufer katalysiert. Damit blockiert es die Bildung von Testosteron in den Hoden und den Nebennieren. Da sich durch die Hemmung von CYP17 auch die Mineralkortikoidproduktion erhöht, wird eine Komedikation mit Kortikosteroiden durchgeführt. In den USA ist Abiraterone-Acetat als ZytigaTM in Kombination mit Prednison beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom zugelassen und zwar bei Patienten, die zuvor eine Docetaxel-haltige Chemotherapie erhalten haben (Anm. d. Red.: Am 7.9.2011 erfolgte auch die EU-Zulassung für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung bzw. nach Docetaxel-Therapie). In einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie [5] mit über 1.195 vorbehandelten Patienten verlängerte die Kombination Abiraterone-Acetat plus Prednison im Vergleich zu Placebo-Prednison das mediane Überleben um 3,9 Monate (10,9 vs. 14,8 Monate; p<0,001, HR 0,65).

as

Literatur:
1. Berthold DR, et al. J Clin Oncol 2008, 26: 242-245
2. Sator A, et al. ASCO Genitourinary Cancers Symp 2010, Abstract #9
3. Kantoff P, et al. ASCO 2010 Abstract #8
4. Howard I, et al. Lancet 2010; 375:1437-46
5. de Bono JS, et al. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005

Interaktiver Journalistenworkshop. In der Diskussion: Die Therapie des Prostatakarzinoms. Was ist heute möglich – was können wir künftig erwarten. München, 18. Mai 2011
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