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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. Oktober 2012

Kastrationsresistentes Prostatakarzinom: Aktuelle Therapieoptionen nach Docetaxel-basierter Chemotherapie

D. Pfister, D. Porres, A. Heidenreich, Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Klinik für Urologie.

Vor der Etablierung biochemischer Screening-Methoden mittels PSA-Testung wurden beim Prostatakarzinom vornehmlich lokal fortgeschrittene oder metastasierte Tumorstadien diagnostiziert. Als Therapieoption blieben in den meisten Fällen ein symptomorientiertes Vorgehen mit Bestrahlung entsprechender ossärer Metastasen und eine ausreichende Analgesie. Nach den revolutionären Erkenntnissen von Charles Huggins in den 40er Jahren des letzten Jahrhunderts (1) über die Möglichkeit einer hormonellen Beeinflussung des Prostatakarzinoms mittels Applikation von Östrogenen oder Entzug von Testosteron, die mit dem Nobelpreis für Medizin gekrönt wurde, gab es eine systemische Therapie mit suffizienter palliativer Wirkung auf Patienten mit fortgeschrittenem und metastasiertem Prostatakarzinom.

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Mit Einführung des PSA-Werts als Screening-Tool gab es einen signifikanten Anstieg in der Inzidenz des Prostatakarzinoms, so dass zumindest in den westlichen Industrieländern das Prostatakarzinom mit einer Inzidenz von 200/100.000 das am häufigsten diagnostizierte solide Karzinom darstellt (2). Gleichzeitig gab es einen Shift zu mehr lokal begrenzten Tumorstadien. Dennoch kommt es je nach Tumorstadium und Differenzierung des Tumors in 15-40% der Fälle nach primär kurativer Therapie zu einem Tumorprogress mit der Notwendigkeit einer Salvage- oder Einleitung einer systemischen Therapie (3, 4). Entscheidend hierbei ist, dass zwar zunächst alle Patienten von einer Hormonmanipulation profitieren, aber im Verlauf von durchschnittlich 24 Monaten eine progrediente Erkrankung durchleben, und eine weitere Systemtherapie erforderlich ist.

Bis in die 90er Jahre galt das Prostatakarzinom als Chemotherapie-resistent. Verschiedene Substanzen wurden appliziert – mit geringer tumorspezifischer Wirkung oder hohen Toxizitäten. In einer prospektiv randomisierten Phase-III-Studie konnte mit dem Einsatz von Mitoxantron eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität – insbesondere der Schmerzsituation – erreicht werden (5). Obwohl Mitoxantron keinen Benefit bezüglich des Überlebens zeigte, wurde es 1997 von der FDA für die Therapie des symptomatischen, metastasierten Prostatakarzinoms zugelassen. Nahezu 10 Jahre später wurde in 2 unabhängigen, prospektiv randomisierten Phase-III-Studien, TAX 327 und SWOG 9.916 (6, 7), ein signifikanter Überlebensvorteil in den Therapiearmen mit Docetaxel in Kombination mit Kortison oder Estramustinphosphat nachgewiesen, so dass Docetaxel mit 75 mg/m2 in Kombination mit Kortison den heutigen Standard beim symptomatischen metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC) darstellt.

Mittlerweile gibt es verschiedene Substanzen, mit deren Einsatz in randomisierten Studien nach durchlaufener Chemotherapie mit Docetaxel, gemessen gegen Placebo oder Mitoxantron, eine signifikante Verlängerung des tumorspezifischen Überlebens erreicht werden konnte. Dies sind zytotoxische Präparate wie Cabazitaxel (8) oder Medikamente, die in den Hormonhaushalt eingreifen wie Abiraterone (9) und MDV 3100 (10). Des Weiteren gibt es mit Alpharadin (11) ein Radionuklid, das eine signifikante Palliation von Knochenschmerzen und eine Verlängerung des Überlebens mit gleichzeitig niedriger Nebenwirkungsrate bewirkt, verglichen mit bisher eingesetzten Radionukliden. Die verschiedenen neueren Substanzen sollen im Folgenden chronologisch aufgeführt werden.

Cabazitaxel

Cabazitaxel ist ein Zytostatikum mit Stabilisierung der Mikrotubuli in der M-Phase des Zellzyklus. Im Vergleich zu Docetaxel mit einer ähnlichen Wirkungsweise kann Cabazitaxel die Blut-Hirn-Schranke passieren, so dass hier ein interessanter Therapieansatz bei Metastasen im zentralen Nervensystem vorliegt. Gleichzeitig sprechen Docetaxel-resistente Prostatakarzinomzellen im in-vitro-Modell auf den neuen Mikrotubulistabilisator an, was das Ansprechen von 40% der Patienten mit Cabazitaxel als Zweitlinien-Therapie nach Docetaxel erklärt. In der prospektiv randomisierten Phase-III-Studie TROPIC, deren Ergebnisse für die Zulassung von Cabazitaxel als Zweitlinien-Therapie führten, konnten pro Therapie-Arm 200 Patienten ausgewertet werden. Es gab einen signifikanten Überlebensvorteil von 15,1 versus 12,7 Monaten zugunsten von Cabazitaxel. Sowohl die PSA-Ansprechrate als auch das Tumoransprechen auf die Chemotherapie waren bei Cabazitaxel erhöht. Die Zeit bis zur Tumor- und PSA-Progression waren unter Cabazitaxel hochsignifikant verlängert (8). Unter der Therapie traten bei nahezu 100% der Patienten Nebenwirkungen unterschiedlichen Ausmaßes auf. Grad-3- und -4-Toxizitäten wurden von etwa zwei Drittel der Patienten berichtet. Während die febrile Neutropenie in 7,5% als Grad 3/4-Toxizität auftrat, waren Diarrhoen, Fatigue-Syndrom, Asthenie und Nausea die häufigsten Nebenwirkungen, wobei diese in deutlich unter 10% der Fälle als schwerwiegende Komplikationen (Grad 3 und 4)beschrieben wurden. Inwiefern Cabazitaxel das Docetaxel im Firstline-Setting ablöst, wird derzeit in einer prospektiv randomisierten Studie untersucht.

Docetaxel-Rechallenge

Als weitere Therapieoption mit einem Zytostatikum sollte die Docetaxel-Rechallenge nicht vergessen werden. Bei den Patienten, die auf die initiale Therapie mit Docetaxel gut angesprochen haben (PSA-Abfall von > 50%), ist mit einem erneuten PSA-Ansprechen in bis zu 60% der Fälle zu rechnen. Der PSA-Abfall und das Intervall bis zum erneuten Progress sinken von Rechallenge zu Rechallenge (12).

Abiraterone

Im Vergleich zu Docetaxel und Cabazitaxel ist der oral zu applizierende 17-a-Hydroxylase-Inhibitor Abiraterone deutlich nebenwirkungsärmer. In Phase-I- und -II-Studien hat sich die Dosierung von 1.000 mg Abirateronacetat täglich in Kombination mit Prednison 10 mg/d als die Dosis mit dem günstigsten Nebenwirkungsprofil und besten PSA-Ansprechraten erwiesen (13). Die Testosteronsynthese wird nicht nur im Hoden und den Nebennieren, sondern auch in den Tumorzellen selbst inhibiert. Häufige Nebenwirkungen betreffen Wassereinlagerungen und Elektrolytverschiebungen in knapp einem Drittel der Patienten. Durch eine Suppression der Kortisolsynthese kommt es zu einer erhöhten Ausschüttung von ACTH und einem daraus resultierenden Überschuss von Kortikosteroiden bei Suppression von Aldosteron (14). Weitere frequente Nebenwirkungen sind das Fatigue-Syndrom mit 44%, Übelkeit in 30%, Dyspnoe in 13% und Anämie in 23% der Fälle. In der prospektiv randomisierten Phase-III-Studie Cougar 301 wurde Abirateronacetat nach 1-2 erfolgten systemischen, zytotoxischen Therapieregimen gegen best supportive care getestet. Es wurden insgesamt 1.195 Patienten in einer 2:1 Ratio randomisiert. Im Vergleich zur rein supportiven Therapie mit Prednison 10 mg/d konnte ein signifikanter Vorteil im primären (Gesamtüberleben) und in allen sekundären (biochemisches PFS, radiologisches PFS und PSA-Abfall > 50%) Endpunkten erreicht werden. Das Gesamtüberleben lag mit 14,8 Monaten signifikant über den 10,9 Monaten im Placebo-Arm.

MDV 3100

Mit MDV 3100 steht ein weiteres Präparat nach entsprechenden positiven Ergebnissen in einer randomisierten Phase-III-Studie im kastrationsresistenten Tumorstadium nach erfolgter Chemotherapie vor der Zulassung*. Es handelt sich ähnlich dem Bicalutamid um einen Androgenrezeptorantagonist, wobei die Affinität zum Rezeptor um ein vielfach höheres ist verglichen zum Bicalutamid. Zu einer Blockade des Androgenrezeptors kommt eine Hemmung der Translokation des Rezeptor-Liganden-Komplexes in den Nukleus und somit eine Hemmung der Transkription. In der Affirm-Studie, deren Aufbau im Wesentlichen der Cougar-301-Studie entspricht und MDV 3100 in einer Dosierung von 160 mg/d gegen Placebo getestet wurde, gab es eine signifikante Reduktion des Risikos an einem Prostatakarzinom zu versterben um 37%. Das mittlere Überleben lag bei 18 Monaten.

Radionuklide

Radionuklide kommen für die Therapie von symptomatischen ossären Metastasen zum Einsatz und führen in bis zu 80% zu einer Linderung der Schmerzen über einen überschaubaren Zeitraum von 4 Monaten. Eine wesentliche Nebenwirkung stellt die myelosuppressive Wirkung der Radionuklide dar. Als supportive Therapie mit einer Verlängerung des Intervalls bis zum Auftreten eines skeletal related event, SRE, kommen derzeit Bisphosphonate oder der neuere RANKL-Antikörper Denosumab zum Einsatz. Unter diesen Präparaten konnte allerdings eine lebensverlängernde Wirkung bisher nicht nachgewiesen werden. In der prospektiv randomisierten Phase-III-Studie ALSYMPCA wurde der Einfluss von Radium-223, einem Alphastrahler, auf das Gesamtüberleben sowie auf das Auftreten von SRE überprüft. In dieser Studie konnte eine signifikante Verlängerung des Überlebens gegenüber der Applikation von Placebo mit 14 versus 11,2 Monaten, aber auch ein signifikant niedrigeres Auftreten von pathologischen Frakturen und Spinalkanalkompressionen beobachtet werden (11). Aufgrund der geringen Reichweite der Strahlung konnten gerade Nebenwirkungen aus dem hämatologischen Bereich signifikant gesenkt werden. Anämie und Thrombozytopenien traten in 27% und 8% der Fälle auf. Etwas höhere Raten lagen bei Übelkeit und Diarrhoen vor, wobei keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur PlaceboGruppe bestanden.

In der Systemtherapie des CRPC gab es in den letzten Jahren eine drastische Entwicklung, wobei in allen Therapieansätzen, sei es zytotoxisch oder hormonell, ein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen werden konnte (Tab. 1).
 

Tab. 1: Vergleich der verschiedenen Therapieoptionen.
 

Problematisch ist ein lokaler Progress der Tumorerkrankung, da unter Hormontherapie und der bisherigen Zytostatika-Applikation mit Docetaxel typischerweise diese Symptome nicht beeinflusst werden (15). Die subvesikale Obstruktion gefolgt von perinealen Schmerzen und rezidivierenden Hämaturien sind Problematiken, die Patienten in dem kastrationsresistenten Tumorstadium eng an die Klinik anbinden und rezidivierende Eingriffe, TUR-P, Transfusionen und Analgesie mit entsprechenden Nebenwirkungen erforderlich machen. In einer retrospektiven Studie konnte unsere Arbeitsgruppe bei selektierten Patienten mit geringer Metastasenlast eine hohe Symptomfreiheit durch eine lokal ausgedehnte Intervention mit einer radikalen palliativen Zystoprostatektomie und entsprechender Harnableitung nachweisen (16). Knapp 80% der Patienten waren nach durchschnittlich 15 Monaten symptomfrei. Mit dem Patienten muss vor einem geplanten Eingriff der palliative Charakter des Eingriffs diskutiert werden, auch wenn in weiteren Studien ein tendentiell längeres Überleben im Falle einer lokalen Therapie beschrieben wird (17).

Durch das Vorhandensein verschiedener Therapieoptionen mit unterschiedlichen Nebenwirkungsspektren kann die Therapie nach Einleitung einer Chemotherapie mit Docetaxel individueller an den Patienten angepasst werden. Ein kleiner Anteil der Patienten mit ausgedehnten lokalen Problemen profitiert von einem größeren chirurgischen  Eingriff vor Einleitung einer Systemtherapie. Inwiefern es zu einer Art Sequenztherapie ähnlich wie beim Nierenzellkarzinom kommen wird, bleibt abzuwarten. Die Präparate der Hormonmanipulation, Abiraterone und MDV 3100, könnten ihren therapeutischen Einsatz je nach Studienergebnissen der bereits abgeschlossenen oder noch laufenden Studien noch vor der Gabe von Docetaxel finden.



 

Dr. med. David Pfister

Klinik und Poliklinik für Urologie
Universitätsklinik der RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen

Tel.: 0241/8080272
Fax: 0241/8082441
E-Mail: dpfister@ukaachen.de


Abstract

D. Pfister, D. Porres, A. Heidenreich, Universitätsklinikum der RWTH Aachen, Klinik für Urologie

Prostate cancer is the most common cancer in men. PSA progression after initial curative therapy and initiation of an antihormonal therapy is the beginning of a palliative treatment. A few years ago chemotherapy with docetaxel was the only treatment with a proven benefit for quality of life and survival. Meanwhile there are different treatment options after docetaxel with comparable oncological results. Some of them, Cabazitaxel and Abiraterone, have already been approved. Others are very promising and will be available in compassionate used programs in the near future. In this review Cabazitaxel, Abiraterone Acetate, MDV 3100 and Alpharadin are described.

Keywords: prostate cancer, antihormonal therapy, Cabazitaxel, Abiraterone, MDV 3100, Alpharadin


Literaturhinweise:

(1) Huggins C, et al. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate Cancer Res 1941; 1:293-7.
(2) Boyle P, et al. Cancer incidence and mortality in Europe 2004. Ann Oncol 2005; 16:481-8.
(3) Kane C, et al. Outcomes after radical prostatectomy among men who are candidates for active surveillance: results from the SEARCH data base. Urology 2010; 176:695-700.
(4) Spahn M, et al. Long-term outcome of patients with high-risk prostate cancer following radical prostatectomy and stage-dependent adjuvant androgen deprovation. Urol Int 201; 84:164-173.
(5) Tannock I, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: A Canadian randomized trial with palliative endpoints. JCO 1996; 14:1753-1755.
(6) Tannock I, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer NEJM 2004; 351:1502-1512.
(7) Petrylak D, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351:1513-1520.
(8) de Bono JS, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376(9747):1147-54.
(9) de Bono JS, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364(21):1995-2005.
(10) Medivation and Astellas announce positive survival data from interim analysis of phase 3 AFFIRM trial of MDV3100 in men with advanced prostate cancer. http://investors.medivation.com/releasedetail.cfm?ReleaseID_620500. Nov 3, 2011. Accessed Dec 8, 2011.
(11) Parker C, et al. Overall survival benefit of radium-223 chloride (Alpharadin) in the treatment of patients with symptomatic bone metastases in castrationresistant prostate cancer: A phase III randomized trial (ALSYMPCA). Eur J Cancer 2011; 47:3 (suppl 2; abstract 1LBA).
(12) Caffo O, et al. Multiple rechallenges for castration-resistant prostate cancer patients responding to first-line docetaxel: assessment of clinical outcomes and predictive factors. Urology 2012; 79:644-9.
(13) Attard G, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008; 26:4563-71.
(14) Ryan CJ, et al. Phase I clinical trial of the CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castration-resistant prostate cancer who received prior ketoconazole therapy. J Clin Oncol 2010; 28(9):1481-8.
(15) Leibovici D, et al. Cysoprostatectomy for effective palliation of symptomatic bladder invasion by prostate cancer. J Urol 2005; 174:2186-90.
(16) Pfister D, et al. Palliative radica, (cystoprostatectomy) in locally advanced castration resistant prostate cancer. Urologe 2011; 50:1101-1105.
(17) Sato K, et al. Total cystoprostatectomy in the treatment of locally advanced prostate carcinoma. Aktuelle Urologie 2003; 34:259-261.

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