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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. Mai 2016

Jahrestreffen der deutschen CML-Studiengruppe und CML-Allianz

Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) ist nicht allein die Fragestellung der Medikamenten- oder Therapiewahl von großer Bedeutung. Vielmehr handelt es sich um das Management einer Langzeiterkrankung und gerade in letzter Zeit rückt zunehmend auch das Management von Patienten in therapiefreier Remission in den Vordergrund. „Wir wollen uns den CML-Patienten generell widmen und nicht nur den Patienten, bei denen aktuell eine Therapie ansteht“, so die einleitenden Worte von Prof. Andreas Hochhaus, Jena, beim Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz mit CML-Studientreffen in Weimar. Wichtige Studien bereiten die zukünftigen Strategien vor. Sie wurden auf dem Jahrestreffen vorgestellt und intensiv diskutiert.
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Den Auftakt des CML-Studientreffens bildete das Update der TIGER-Studie (CML V) – eine laufende Erstlinienstudie, die im Mittelpunkt der Bemühungen der CML-Studiengruppe steht, so Hochhaus. Rekrutiert werden CML-Patienten in chronischer Phase (CP-CML) bis zu 12 Wochen nach Diagnosestellung.


TIGER

Ziel der TIGER-Studie ist die Therapieoptimierung mit einer Nilotinib-basierten Induktion. Es gibt 2 Behandlungsarme (s. Abb. 1), eine Gruppe erhält Nilotinib alleine, die andere Gruppe Nilotinib zusammen mit Interferon. Patienten im Kombinationsarm mit guter molekularer Remission (MMR) nach 2 Jahren Therapie haben die Möglichkeit, die Therapie abzusetzen. Es schließt sich eine Erhaltungstherapie mit Interferon an; eine erneute Gabe von Nilotinib beginnt bei einem BCR-ABL-Anstieg > 1%. Patienten im Nilotinib-Arm erhalten weiterhin Nilotinib. Bei weiterer Verbesserung der molekularen Remission nach 12 Monaten auf MR4 (BCR-ABL < 0,01%) wird in Arm A Nilotinib und in Arm B die Interferon-Erhaltungstherapie abgesetzt.

„Wenn nach 2 Jahren keine MMR erreicht wird, handelt es sich bei den Patienten um keine Studienversager“, betonte Hochhaus. Die Therapie wird weiter geführt, bis eine MMR erreicht wird und die Therapie abgesetzt werden kann. Im Falle einer Nilotinib- oder Interferon-Unverträglichkeit gibt es exakte Tabellen zur Dosisreduktion im Protokoll, die eingehalten werden sollen. Bei Nilotinib-Unverträglichkeit wird die Umstellung auf Imatinib empfohlen, bei Nilotinib-Resistenz die Gabe von Dasatinib.

Erst kürzlich wurde der 500. Patient rekrutiert und randomisiert. Zum Zeitpunkt 08.03.2016 befanden sich 63 Patienten in der Erhaltungsphase, bei 36 Patienten wurde innerhalb oder unmittelbar nach 2 Jahren Nilotinib abgesetzt, bei 27 nach mehr als 2 Jahren. 4 Patienten aus der Pilotphase befinden sich schon in der therapiefreien Zeit.

Neu aufgenommen wurden die Empfehlungen zu Prophylaxe und Management kardiovaskulärer Ereignisse sowie das frühe molekulare Ansprechen (Slope zwischen Baseline und 3 Monaten) und das tiefe molekulare Ansprechen als weitere Studienziele. Das Rekrutierungsziel wird voraussichtlich Ende des Jahres erreicht sein.

Die TIGER-Studie hat ein umfangreiches translationales Begleitprogramm.

 

Abb. 1: Studiendesign der CML-V-Studie (TIGER-Studie – Tasigna/Interferon in GERmany). Hauptziel der Studie ist der Nachweis der verbesserten molekularen Remission unter der Kombinationstherapie aus Nilotinib und Nilotinib + PEG-Interferon-α2b und der Testung des Absetzens der Therapie nach Nilotinib und nach Nilotinib + PEG-Interferon-α2b.
Abb. 1: Studiendesign der CML-V-Studie (TIGER-Studie)


DasaHit

DasaHit (Dasatinib holiday for improved tolerability) ist eine weitere Therapieoptimierungsstudie mit dem 2. Generations-TKI Dasatinib. Untersucht wird, ob durch die 5 + 2 Gabe von Dasatinib („Holiday-Regime“: 1x tägl. 100 mg über 5 Tage, 2 Tage Pause) die Toxizität von Dasatinib (insb. Pleuraergüsse) im Vergleich zur Standardtherapie (kontinuierlich 1x tägl. 100 mg) verringert wird ohne Einbußen in der Wirksamkeit. Eingeschlossen werden neu diagnostizierte Patienten mit CP-CML (Ph+ oder BCR-ABL+) sowie Patienten nach einem Therapieversagen und mit Unverträglichkeit gegenüber einem anderen TKI. Bei Erstlinienpatienten ist eine kurzfristige Vorbehandlung mit Imatinib und Dasatinib (4 Wochen) und mit HU (6 Monate) vor Therapiebeginn erlaubt.

Es handelt sich um eine non-inferiority-Studie. Studienziele sind der kumulative Toxizitäts-Score nach 24 Monaten, das gute molekulare Ansprechen (MMR) nach 24 Monaten sowie das Nebenwirkungsprofil und die Beurteilung der Lebensqualität. Der kumulative Toxizitäts-Score betrifft 1. Pleuraerguss, 2. allgemein Flüssigkeitsretention (Pleuraergüsse, dekompensierte Herzinsuffizienz, Ödeme), 3. hämatologische Toxizität, 4. weniger signifikante Toxizitäten. Sicherheitskontrollen werden nach 6 und 12 Monaten durch ein unabhängiges Savety monitoring board durchgeführt. Es sollen 306 Patienten eingeschlossen werden, angestrebt wird eine Zahl von 60 Studienzentren. Studienstart ist April 2016.


BODO

Rationale für die BODO-Studie (Bosutinib Dose Optimization Study) ist die Beobachtung aus der BELA-Studie, dass viele Patienten unter Bosutinib die Therapie in der Dosierung von 500 mg wegen gastrointestinaler Toxizitäten abbrechen mussten. Deshalb wird jetzt ein Step-in-Dosierungskonzept untersucht, berichtete Prof. Dominik Wolf, Bonn. Startdosis ist 300 mg Bosutinib. In diese 1-armige, multizentrische Studie der Phase II werden Zweitlinienpatienten eingeschlossen nach mindestens einer Therapie mit einem 2. Generations-TKI. Ausgeschlossen sind Patienten mit bekannter T315I- oder V299L-Mutation. Eine vorangegangene Imatinib-Therapie > 6 Wochen vor 2. Generations-TKI ist nicht erlaubt. Primäres Ziel ist die Erfassung der gastrointestinalen Toxizität innerhalb der ersten 6 Monate mit Bosutinib-Therapie. 127 Patienten sollen eingeschlossen werden, 20 Zentren sind geplant. Für Rekrutierung, Therapie und Follow-up sind jeweils 2 Jahre geplant. (Studienleiter: Prof. Tim Brümmendorf, Aachen).


DECLINE

Patienten mit einer CP-CML, die nach einer mindestens 18-monatigen Therapie mit Imatinib (400-800 mg) eine MMR oder eine MR4 (BCR-ABL ≥ 0,0032% und < 0,1%) erreicht haben, können in die Studie DECLINE eingeschlossen werden. Vortherapien außer HU, Imatinib oder IFN-α sind nicht erlaubt, Ausschlusskriterien sind Anzeichen von akzelerierter Phase oder Blastenkrise, auch darf es zu keinem Verlust der hämatologischen oder zytogenetischen Remission gekommen sein, BCR-ABL-Mutationen dürfen nicht bekannt sein. Eine Imatinib-Intoleranz ist ebenfalls ein Ausschlusskriterium.Die Patienten werden randomisiert zu Nilotinib 2x 300 mg tägl. oder zur vorherigen Imatinib-Dosis. Untersucht wird, ob mit Nilotinib eine höhere Rate an MR4 sowie mehr länger anhaltende MR4 erzielt werden. Die Auswertung erfolgt nach 2 Jahren. Patienten mit lang anhaltender MR4 haben die Möglichkeit, die Therapie experimentell zu unterbrechen innerhalb der Folgestudie DECLINE plus. Assoziierende Projekte sind die Initiierung und Etablierung mathematischer Modelle zur Prädiktion des Ansprechens. Die Rekrutierung läuft, es werden noch teilnehmende Zentren gesucht (Studienleiter: Prof. Nikolas von Bubnoff, Universitätsklinikum Freiburg).


PONS

In einer noch frühen Planungsphase befindet sich die Phase-II-Studie PONS, über die Prof. Philipp Le Coutre, Berlin, berichtete. Geprüft wird die reduzierte Dosis von 30 mg Ponatinib in der Zweitlinie nach einer Erstlinientherapie mit Nilotinib oder Dasatinib. Bei Bedarf ist eine Dosisreduktion bis 15 mg vorgesehen, bei Nichtansprechen eine Dosiseskalation auf 45 mg. 50 Patienten sollen rekrutiert werden. Ein umfangreiches kardiovaskuläres Sicherheitsprofil wird aufgestellt. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren werden nicht in die Studie aufgenommen.


Nic(h)ePaTH

Die Studie Nic(h)ePaTH prüft, ob bei Patienten mit CP-CML, die mit Nilotinib in der Erst- oder Zweitlinie nach 18 Monaten kein ausreichendes Ansprechen zeigen (keine MMR oder nach 2 Jahren keine MR4) durch Parathormon das Ansprechen gesteigert werden kann. Sie werden 6 Monate lang parallel mit Parathormon behandelt, Kombinationspartner ist Nilotinib in der Standarddosierung. Rationale für diese Studie ist die Beobachtung, dass durch Parathormon die Modulation des Knochenmarkenvironments angestoßen und dadurch die CML-Stammzelle aus ihrer Nische mobilisiert wird. Geprüft werden Ansprechen und die Knochenmarkhistologie zu Beginn, nach 3 und 6 Monaten.


EURO-SKI

Die aktuelle Interimsanalyse der EURO-SKI-Studie zum Stopp einer TKI-Behandlung ist sehr stabil zur Vorherigen und motiviert dazu, Absetzstudien durchzuführen, sagte PD Dr. Susanne Saußele, Heidelberg. In dieser Studie können Patienten, die sich seit mindestens 1 Jahr in einer tiefen molekularen Remission befinden (MR4 oder MR4,5) und die seit mindestens 3 Jahren eine TKI-Therapie erhalten, den TKI absetzen. 772 Patienten konnten ausgewertet werden. Die Überlebenskurve sieht sehr vielversprechend aus, sagte Saußele. Nach 6 Monaten waren 62% noch ohne Rezidiv, nach 12 Monaten 56% und nach 24 Monaten 51%. Ein signifikanter Faktor für das Erreichen und Aufrechterhalten der Remission ist die Dauer der TKI-Behandlung. Die Studie zeigt aber auch, dass es einzelne Patienten gibt, die nach längerer Zeit noch BCR-ABL-positiv werden. Dies, so Saußele, ist eine neue Botschaft, die es in der STIM-Studie nicht gab. Etwa 20% der Patienten leiden unter einem TKI-Withdrawal-Syndrom, das sich als muskuloskelettale oder Gelenkschmerzen äußert und mit Kortison behandelt wird.


NAUT

Patienten, bei denen der erste Absetzversuch nicht erfolgreich war, haben die Möglichkeit an der NAUT-Studie (Nilotinib after first unsuccessful treatment stop) teilzunehmen, in der geprüft wird, ob ein zweiter Stopp nach Erreichen einer tieferen molekularen Remission von MR4,5 mit Nilotinib erfolgreich ist.

Die Rationale für NAUT: Über 2.000 Patienten sind in Stopp-Studien inzwischen aufgenommen worden und haben den TKI abgesetzt. Etwa 40-50% erfahren ein molekulares Rezidiv und benötigen eine Wiederbehandlung. Bislang gibt es nur eine Studie von Legros L. et al. (2012), die gezeigt hat, dass nach erstem Versagen nach Stopp eine Wiederbehandlung mit TKI in 25% der Patienten erfolgreich ist mit einem Ansprechen von 1 Jahr – in dieser Studie wurde Imatinib wieder eingesetzt. Möglicherweise können, wenn die molekulare Remission beim 2. Stopp tiefer ist, mehr Patienten erfolgreich zum 2. Mal die Therapie beenden.

Studienziel ist die Ermittlung der Remissionsdauer nach dem 2. Stopp. Alle Patienten sollten mindestens 1 Jahr vorher einen TKI bekommen haben, dann erhalten sie zum Studienstart Nilotinib 600 mg/d für mindestens 2 Jahre. Eine MR4,5 sollte mindestens (in 2 PCRs) ein halbes Jahr vor neuem Stopp bestehen. Falls dies nicht erreicht wird, sollten die Patienten weiter alle 6 Monate gescreent werden. Sobald sie eine MR4,5 erreichen, können sie in die Stopp-Phase eintreten. Es werden auch Biomarkerstudien durchgeführt, so dass Patienten einer Knochenmarkentnahme zustimmen müssen.


ENDURE

Die randomisierte Studie ENDURE, vorgestellt von Prof. Andreas Burchert, Marburg, wird durch die Deutsche Krebshilfe gefördert und prüft das Interferon bridging mit Ropeginterferon-α2b bei CML-Patienten nach TKI-Stopp in tiefer molekularer Remission. Die Patienten werden 2:1 randomisiert zu Ropeginterferon-α2b 100 µg s.c. 2-wöchentlich, oder in einen Beobachtungsarm. Sie erhalten 1 Monat lang überlappend TKI. Die Art des TKI in überlappender Phase ist freigestellt.

Einschlusskriterien sind 3x bestätigte MR4 oder besser und mehr als 3 Jahre TKI-Therapie (eine IFN-Vortherapie ist möglich). Ausschlusskriterien sind vorherige TKI-Resistenz oder Stammzelltransplantation. Burchert bestätigte, dass Ropeginterferon-α2b sehr gut verträglich ist. Für die PCR-Diagnostik kommen nur bestimmte zertifizierte Zentren in Frage (Jena oder Mannheim). Das wissenschaftliche Begleitprogramm läuft in Marburg (Biologie) und Mannheim (Lebensqualität). Die Studie wird dieses Jahr noch starten.


CML IV

Die CML IV ist die derzeit größte laufende randomisierte Studie zur Therapieoptimierung bei CML. Die Studie wurde 2012 abgeschlossen, es läuft eine 5-jährige Nachbeobachtung für vergleichende Überlebensanalysen. Der Datenstand: 1.551 Patienten, mediane Beobachtungszeit 8,6 Jahre (Maximum 13,1 Jahre), 246 Todesfälle, > 25.000 Laborbefunde. Ermittelt wird die Rate hämatologischer, zytogenetischer und molekularer Remissionen einer primär Imatinib-basierten Therapie im Vergleich zu Imatinib nach IFN-Versagen.

Dr. Markus Pfirrmann, München, berichtete, dass es in der Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten unter Imatinib 400 mg nach IFN (n=128) und zwischen Imatinib 400 mg und 800 mg keinen Unterschied gab. Allerdings ist eine Therapie mit Imatinib 800 mg/d der Therapie mit 400 mg/d Imatinib bezüglich einer MMR nach 12 Monaten überlegen, so Dr. Verena Hoffmann, München. Der Raucherstatus erwies sich als prognostisch ungünstiger Faktor, berichtete Prof. Michael Lauseker, München. Der Effekt ist altersabhängig, der Lebensstil ein mögliche Störgröße. In CML IV bestätigte sich die Korrelation von ACA (additional chromosomal aberrations) und die Übergangswahrscheinlichkeit in eine Blastenkrise, insbesondere bei major route ACA, berichtete Dr. Astghik Voskanyan, Mannheim. Die Wahrscheinlichkeit eines Übergangs in eine Blastenkrise nach 5 Jahren ist 40% für Patienten mit major route ACA.


Update Erstlinientherapiestudien


ENEST1st

Die Ergebnisse der multizentrischen, offenen, 1-armigen Phase-IIIb-Studie ENEST1st (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials as First-line treatment) mit 1.089 neu diagnostizierten CP-CML Patienten belegen, dass unter Nilotinib (2x 300 mg/d) 55,2% der Patienten nach 24 Monaten eine MR4 und 38,6% eine MR4,5 erreichten. Nach 12 Monaten lagen die MR4- und MR4,5-Raten bei 37,1% bzw. 20,7%. Schon in den ersten 3 Monaten (n=615) bestand ein ausgeprägter Abfall von BCR-ABL < 1%, betonte Hochhaus. Von diesen Patienten haben 47% in den ersten 2 Jahren eine MR4,5 erreicht. War nach 3 Monaten jedoch BCR-ABL > 10%, hatte keiner dieser Patienten nach 2 Jahren eine tiefe molekulare Remission. Hinsichtlich des tiefen molekularen Ansprechens und der Verträglichkeit schnitten die CML-Patienten in ENEST1st sogar noch besser ab als in der ENESTnd-Studie (MR4,5: 38% vs. 25%, weniger Dosisunterbrechungen). Dies könnte Folge eines optimierten Therapiemanagements sein, vermutet Hochhaus.

Zu verschiedenen Zeitpunkten waren die Remissionsraten in allen Altersgruppen etwa gleich, so dass auch ältere Patienten eine gute Chance haben, eine tiefe molekulare Remission zu erreichen. Kardiovaskuläre Ereignisse treten häufiger bei älteren Patienten auf; bei ihnen sollte deshalb während der Therapie mit Nilotinib laufend ein Assessment von Gefäßstatus und Hypertonie durchgeführt werden. Patienten mit Ph- CML (n=28) profitieren genauso von TKIs wie Ph+ CML-Patienten (n=952).


NILO-deep-R

Gerade gestartet ist die Studie NILO-deep-R, die Prof. Alexander Kiani, Bayreuth, vorstellte. Eingeschlossen werden neu diagnostizierte Patienten mit CP-CML. Eine Vorbehandlung mit Imatinib (6 Wochen) und HU (6 Monate) ist möglich. Der Fokus liegt auf Patienten, die bisher nicht an Studien teilnehmen, die Kontraindikationen gegen Interferon haben oder Interferon ablehnen.

Geplant ist die Beteiligung von ≥ 50 Zentren. Primärer Endpunkt: Rate an Patienten mit einem molekularen Ansprechen MR4,5 nach 24 Monaten. Die Patienten erhalten Nilotinib 300 mg 2x tägl. über 24 Monate. Die Bestimmung tiefer molekularer Remissionen wird in EUTOS MR4,5 Laboren durchgeführt.


MOMENT II

MOMENT II ist eine nicht interventionelle Studie (NIS) zur Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib im Versorgungsalltag bei neu diagnostizierten Ph+ CP-CML-Patienten. Bis zu 500 Patienten sollen eingeschlossen werden. Sie erhalten Nilotinib 300 mg 2x tägl. über 2 Jahre, voraussichtlich bis Ende 2018. Aktueller Stand: 404 Patienten sind dokumentiert (28.03.2016), 159 teilnehmende Zentren. Die wissenschaftliche/ärztliche Leitung hat Prof. Hans Tesch, Frankfurt/Main (Abb. 2). Eine 3. explorative Interimsanalyse von 2015 bei 278 Patienten verweist auf ein sehr gutes Ansprechen auf Nilotinib.

Obwohl in der NIS mehr ältere Patienten als in den klinischen Studien behandelt wurden, zeigten sich in der Rate der unerwünschten Ereignisse ähnliche Ergebnisse.

 
Abb. 2: MOMENT-II-Studie: Erstlinientherapie mit Nilotinib.
Abb. 2: MOMENT-II-Studie.


BFORE

Die Rekrutierung der randomisierten open-label Phase-III-Studie BFORE zur Erstlinientherapie mit Bosutinib in reduzierter Dosis vs. Imatinib ist inzwischen abgeschlossen. Daten werden zum ASH 2016 erwartet, sagte Prof. Steffen Koschmieder, Aachen. Primäre Endpunkt ist die MMR nach 12 Monaten.

Da viele Patienten in der BELA-Studie wegen passagerer Diarrhoen die Behandlung frühzeitig beendet haben, wird in BFORE mit reduzierter Dosis von Bosutinib (400 mg tägl.) begonnen. Diarrhoen und Leberwerterhöhungen konnten gut kontrolliert werden, so Koschmieder, wenn die Patienten nach Schema behandelt und bei Bedarf die Dosis pausiert oder reduziert wurde.

DasPAQT

In die multizentrische NIS DasPAQT sollen 300 erwachsene Patienten mit neudiagnostizierter oder vorbehandelter Ph+ CP-CML eingeschlossen werden. Studienleiter ist Prof. Hans Tesch. Start war das 4. Quartal 2014, Studienende ist das 1. Quartal 2019. Bislang wurden 142 Patienten eingeschlossen. Das Interesse gilt insbesondere den Pleuraergüssen, wie häufig diese in der Praxis beobachtet werden und ob sie durch ein Management verhindert werden können. Der molekulare Remissions-Status wird zu Studienbeginn, nach 12 und 24 Monaten mittels PCR-Monitoring erfasst. Es wird auch eine mathematische Analyse der patientenspezifischen BCR-ABL-Dynamik durchgeführt, um Aussagen über mögliche Krankheitsverläufe zu treffen.

 
Erstmalig bei dem diesjährigen Treffen der CML-Allianz und CML-Studiengruppen gab es auch ein Treffen der Patientenvertreter. Jan Geißler, führender Vertreter der Patientenorganisation hat vor Kurzem das Bundesverdienstkreuz erhalten. Das würdigt seine Arbeit und die Arbeit der Patientenvertreter, sagte Prof. Hochhaus, und zeigt auch das Interesse, das an der Arbeit der Patientenvertreter besteht.



Studien nach Therapieversagen


OPTIC

Bei den Studien OPTIC und OPTIC 2L handelt es sich um weltweite Studien, die gerade mit der Rekrutierung beginnen. Das Besondere an der OPTIC-Studie: Bei Erreichen einer MCyR mit Ponatinib (45 oder 30 mg) innerhalb von 12 Monaten kann die Dosis sofort auf 15 mg reduziert werden. Die 15 mg-Dosierung wird beibehalten – außer es sind weitere Dosisreduktionen aufgrund von Toxizität notwendig.

Eingeschlossen werden CML-Patienten, die nach 2 TKI keine komplette hämatologische Remission nach 3 Monaten, nach 6 Monaten weniger als ein minor zytogenetisches Ansprechen (MiCyR; > 65% Ph+) und nach 12 Monaten weniger als ein partielles CyR (> 35% Ph+ ) erreicht haben. Sie werden randomisiert auf verschiedene Startdosen von Ponatinib (45, 30 und 15 mg).


OPTIC 2L

OPTIC-2L prüft den Einsatz von Ponatinib in früheren Situationen. Randomisiert werden 600 CP-CML-Patienten, die resistent auf Imatinib sind. Es gibt 3 Studienarme: 30 mg Ponatinib (n=150), 15 mg Ponatinib (n=150) und 400 mg Nilotinib (n=150). In den Ponatinib-Armen sind Dosisreduktionen von 30 auf 15 mg und von 15 auf 10 mg nach Erreichen einer guten molekularen Remission (MMR) nach 3, 6, 9 oder 12 Monaten vorgesehen. Nach 12 Monaten ist eine Knochenmarkpunktion erforderlich. Primärer Endpunkt ist die MMR nach 12 Monaten.


TARGET

Die nicht interventionelle Studie TARGET (Start 2008) prüft Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib im Versorgungsalltag bei CML-Patienten mit Versagen auf eine vorherige TKI-Therapie. Eingeschlossen werden Ph+ Patienten in chronischer oder akzelerierter Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib. 548 Patienten sind bereits eingeschlossen. Alle Patienten werden mindestens 2 Jahre beobachtet. Das mediane Alter liegt bei 65,1 Jahren und damit etwa 10 Jahre über dem medianen Alter der Patienten in klinischen Studien. Die mediane Vorbehandlungsdauer betrug 3 Jahre. Bei Studieneintritt hatten 50% der Patienten schon Einschränkungen im Karnofky-Index. Kardiovaskuläre Komorbiditäten hatten 129 Patienten (28,7%). PD Dr. Jolanta Dengler, Heilbronn, stellte die letzte Interimsanalyse (Ende 2015) zu Therapieansprechen und Toxizität vor. Die MMR-Rate konnte innerhalb von 2 Jahren von 30,1% auf 62,6% mehr als verdoppelt werden, die CMR verdreifachte sich von 10,5% auf 34,3%. Unerwünschte Ereignisse wurden bei ca. zwei Drittel der Patienten gemeldet. Die schweren UEs lagen erfreulicherweise unter 15%, ähnlich wie in der MOMENT-II-Studie. Die Rate koronarer Komplikationen liegt im Zeitraum von 2 Jahren Nilotinib-Behandlung bei etwa 5%, die Rate vaskulärer Ereignisse bei ca. 4%. In 2 Jahren steht die Endauswertung an.


BYOND

Bosutinib ist ein selektiver BCR-ABL-Inhibitor, der zur Gruppe der 2. Generations-TKI gehört und wie Dasatinib auch das Target SRC hemmt. Eine interessante Substanz, sagte Hochhaus, die in der NIS BYOND bei Patienten nach TKI-Versagen geprüft wird. Eingeschlossen werden 150 Ph+ CML-Patienten, die resistent/intolerant auf andere TKIs sind (75 Patienten in der 2. und 3. Therapielinie, 75 Patienten in 4. Therapielinie). Sie erhalten 500 mg Bosutinib tägl. bis zur Progression oder nicht-akzeptabler Toxizität. Das Follow-up dauert mindestens 4 Jahre ab 1. Dosis. Primärer Endpunkt ist die MCyR. Das molekulare Assessment erfolgt in Jena. Die Rekrutierung der Patienten aus der 2. und 3. Therapielinie läuft sehr gut, sagte Hochhaus. Gesucht werden noch Patienten aus der 4. Therapielinie.


Absetzstudien

Für Absetzstudien kommen Patienten in Frage, die unter TKI-Therapie eine tiefe molekulare Remission erreicht haben. Etwa 10% der Patienten erreichen unter Imatinib eine MR4,5 nach 24 Monaten. Von diesen Patienten verbleiben nach den Daten der STIM-Studie etwa 40% nach Absetzen von Imatinib in Remission. Daraus ergibt sich, dass etwa 4% aller Imatinib-Patienten nach Absetzen der Therapie dauerhaft in Remission bleiben.

Nach den Erkenntnissen aus der ENESTnd-Studie erreichen zu jedem Zeitpunkt mehr Patienten mit Nilotinib eine MR4,5 als unter Imatinib. Damit erfüllen unter Nilotinib mehr Patienten die Voraussetzung für die Teilnahme an Absetzkonzepten. Dies führte zur Initiierung der Absetzstudien mit Nilotinib-behandelten Patienten, erklärte Le Coutre.


ENESTfreedom

ENESTfreedom betrifft Patienten, die mit Nilotinib 300 mg 2x tägl. behandelt worden sind und darunter eine MR4,5 erreicht haben. Sie wurden in die Studie randomisiert und danach noch 1 Jahr lang mit Nilotinib weiter behandelt. Für Patienten, bei denen die MR4,5 konstant blieb – inzwischen bei 122 Patienten – hat die therapiefreie Remissionsphase begonnen. Viele sind aus anderen Nilotinib-Studien gekommen und daher sehr gut dokumentiert hinsichtlich des molekularen Ansprechens oder MRD zu Beginn der Therapie, hob Le Coutre hervor. Daten der ENESTfreedom werden auf dem ASCO 2016 als late breaking abstract präsentiert.


ENESTop

Die ENESTop-Studie betrifft Patienten, die bereits vor Rekrutierung in die Studie von Imatinib auf Nilotinib umgestellt worden sind. Sie mussten mindestens 3 Jahre eine TKI-Therapie erhalten haben. Wenn sie darauf kein adäquates Ansprechen zeigten und dann unter einer mindestens 2-jährigen Nilotinib-Behandlung eine MR4,5 hatten, beginnt die Konsolidierungsphase.


ENESTpath

ENESTpath ist eine Umstellungsstudie mit Patienten, die Imatinib wenigstens über 24 Monate erhalten und mit weniger als einer MR4 angesprochen hatten und dann auf Nilotinib umgestellt worden sind. Wenigstens 12 Monate wurde Nilotinib gegeben und diejenigen Patienten, die eine stabile MR4 erreicht haben, wurden randomisiert.


DasFREE

Bei der Absetzstudie DasFREE handelt es sich um eine offene 1-armige Phase-II-Studie zur Bewertung des Absetzens der Dasatinib-Therapie bei Patienten mit CP-CML in stabiler vollständiger molekularer Remission. Teilnehmen können Patienten, die bei Studieneinschluss mindestens 2 Jahre lang Dasatinib erhalten haben und sich mindestens 1 Jahr vor Einschluss in einer vollständigen molekularen Remission befanden. Untersucht wird der Erhalt der tiefen molekularen Remission 12 Monate nach Absetzen von Dasatinib. (Studienzentrum Aachen, Studienleiter Prof. T. Brümmendorf).


Weitere Registerstudien

CML VI

Einen umfassenden Überblick über die Versorgungslage von CML-Patienten in Deutschland und der Schweiz gibt die epidemiologische Studie CML VI. Einschlusskriterien: neu diagnostizierte CML-Patienten (ab 18 Jahre, Erstdiagnose ab 01.01.2013). Ausgeschlossen sind Patienten, die an den Studien CML V oder MOMENT II teilnehmen. Primärer Endpunkt: Therapiewechsel und Grund des Wechsels. Der Dokumentationsaufwand: 1 Initialbogen, im Verlauf 1x jährlich ein Dokumentationsbogen. Aktuell sind 52 Zentren mit 155 Patienten an der Studie beteiligt. Median sind die Patienten 66 Jahre alt und damit im Vergleich zur TIGER-Studie deutlich älter. Bei knapp 40% wurde der primäre Endpunkt – der Therapiewechsel – bereits erreicht (prozentual am häufigsten in der Gruppe mit Imatinib als Erstlinientherapie).

PONDEROSA

Wichtige Erkenntnisse über das tatsächliche Verordnungsverhalten von Ponatinib, dessen Therapieeffektivität und Verträglichkeit verspricht sich Hochhaus von der deutschen Registerstudie PONDEROSA. Ponatinib ist für T315-mutierte Patienten die einzig verfügbare Therapie und für viele Patienten, die für andere Therapien nicht in Frage kommen, eine wichtige Option. Aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen wurde im Februar 2015 die Empfehlung erarbeitet, mit der 45-mg-Dosis zu beginnen, aber je nach Phase der Krankheit oder Ansprechen die Dosis bis auf 15 mg zu reduzieren. Zur Effektivtät dieser Empfehlung und der daraus resultierenden Reduktion der kardiovaskulären Komplikationen gibt es aber bislang keine Kontrolle, weshalb dieses Register so wichtig sei, sagte Hochhaus, und forderte Zentren auf, sich daran zu beteiligen.
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