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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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31. Mai 2017

Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz und der Deutschen CML-Studiengruppe

Ziele des jährlichen Treffens der Deutschen CML-Allianz mit den CML-Studiengruppen in Weimar sind der Austausch von Informationen über Ergebnisse laufender Studien und über offene Studien sowie die gegenseitige Abstimmung von CML-Zentren und niedergelassenen Hämatologen/Onkologen. So sollen CML-Patienten in Deutschland überall die gleichen Chancen erhalten, betonte Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena. Das Besondere an dem Jahrestreffen, das traditionell in Weimar stattfindet, ist die Teilnahme von Patientenvertretern, die über die Selbsthilfegruppen Studieninformationen direkt an die Patienten bringen.
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Den Auftakt bildete dieses Jahr die Zwischenanalyse der Erstlinientherapie-Studie TIGER (CML V), in die laut Hochhaus mittlerweile 663 Patienten rekrutiert sind (Stand 16.03.2017). Damit wurde das Ziel des Protokolls von geplanten 652 Patienten erreicht. Das Rekrutierungsende ist für 30.06.2017 geplant, die geringe Nachrekrutierung (Ziel: 720 Patienten) soll die statistische Power sichern.

Es gibt 2 Behandlungsarme, eine Gruppe erhält Nilotinib alleine, die andere Gruppe Nilotinib zusammen mit Interferon. Patienten im Kombinationsarm mit guter molekularer Remission (MMR, major molecular response) nach 2 Jahren Therapie haben die Möglichkeit, die Therapie abzusetzen. Es schließt sich eine Erhaltungstherapie mit Interferon an; eine erneute Gabe von Nilotinib beginnt bei einem BCR-ABL-Anstieg > 1%. Patienten im Nilotinib-Arm erhalten weiterhin Nilotinib. Bei weiterer Verbesserung der molekularen Remission nach 12 Monaten auf MR4 (BCR-ABL < 0,01%) wird in Arm A Nilotinib und in Arm B die Interferon-Erhaltungstherapie abgesetzt.

Das molekulare Ansprechen übertraf die Erfahrungen bisheriger Nilotinib-basierter Studien deutlich, ermöglicht die protokollgemäße Therapiestrategie und erfüllt die statistischen Annahmen.
Nach einer mindestens 2-jährigen Induktionstherapie haben bisher 28% die Erhaltungsphase erreicht und 6% der Patienten (n=35) die Absetzphase. Bis die Stabilität nach dem Therapieabsetzen ausgewertet werden kann, dauert es laut Hochhaus noch etwa 4 Jahre.

Wichtig, so Hochhaus, sei am Ende der Induktionsphase die Weiterdokumentation, auch wenn andere CML-Therapien als die randomisierte Therapie gegeben werden. Sobald eine bestätigte MMR dokumentiert wird, geht der Patient dann analog zu den anderen, die weiter die randomisierte Kombinationstherapie erhalten, in die Erhaltungsphase über. NILOdeepR und DasaHIT (CML X), berichtete Hochhaus, seien Anschluss-Erstlinientherapie­-Studien von TIGER.

DasaHIT

Die Therapieoptimierungs-Studie DasaHIT untersucht, ob die 5 + 2 Gabe von Dasatinib („Holiday-Regime“: 1x tägl. 100 mg über 5 Tage, 2 Tage Pause) die Toxizität von Dasatinib (insb. Pleura­ergüsse) im Vergleich zur Standardtherapie (kontinuierlich 1x tägl. 100 mg) verringert, ohne dass es Einbußen in der Wirksamkeit gibt. Eingeschlossen werden neu diagnostizierte Patienten mit CP-CML (Ph+ oder BCR-ABL+) sowie Patienten nach einem Therapieversagen und mit Unverträglichkeit gegenüber einem anderen TKI. Die Freischaltung der elektronischen Case Report Form (eCRF) erfolgte im Januar 2017. Das Rekrutierungsende ist mit Einschluss von ca. 306 Patienten ge­plant und das Studienende gegen Ende 2021, informierte der Studienleiter Prof. Dr. Paul La Rosée, Villingen-Schwenningen.

NILOdeepR

In die Studie NILOdeepR werden neu diagnostizierte Patienten mit CP-CML eingeschlossen. Eine Vorbehandlung mit Imatinib (6 Wochen) und Hydroxy­urea (HU) (6 Monate) ist möglich. Primärer Endpunkt ist die Rate an Patienten mit einem molekularen Ansprechen MR4,5 nach 24 Monaten. Die Patienten erhalten Nilotinib 300 mg 2x tägl. über 24 Monate. Die Bestimmung tiefer molekularer Remissionen wird in EUTOS MR4,5 Laboren durchgeführt. Es handelt sich um keine Absetzstudie. Aktuell nehmen 85 Zentren teil, 50 Zentren sind aktiviert. „Zusätzliche Zentren sind willkommen“, sagte der Studienleiter Prof. Dr. Alexander Kiani, Bayreuth.

NAUT

NAUT ist eine multizentrische prospektive Phase-II-Studie, in die Patienten mit CML in chronischer Phase nach einem ersten gescheiterten Tyrosinkinase-Inhibitor(TKI)-Absetzversuch innerhalb oder außerhalb der EURO-SKI-Studie aufgenommen werden können. Ziele sind die Prüfung der Wirksamkeit von Nilotinib auf die molekulare Remission nach einem ersten nicht erfolgreichen TKI-Absetzen sowie die Evaluation der Dauer einer behandlungsfreien Remission zum 12- und 36-Monatszeitpunkt nach einem zweiten TKI-Absetzen. Einschlusskriterium ist eine mindestens einjährige Wiederbehandlung mit einem TKI nach dem 1. Absetzversuch. Die Patienten erhalten für mindestens 2 Jahre Nilotinib in einer Dosierung von 600 mg/d. Die TKI-Therapie wird nach Erreichen einer stabilen, mindestens 1 Jahr anhaltenden MR4 gestoppt oder einer MR4,5, die mindestens für ein halbes Jahr stabil war. Ziele sind das Erfassen der MMR nach ≤ 2 Jahren, Ermittlung der Patienten, die aufgrund des Erreichens einer stabilen MR4,5 für ein zweites TKI-Absetzen geeignet sind, die Beurteilung von Sicherheit, Verträglichkeit von Nilotinib, die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität während Nilotinib-Therapie und nach TKI-Absetzen sowie die Identifizierung der klinischen und biologischen Faktoren, die mit einer dauerhaften MMR oder besser nach TKI-Absetzen korrelieren (z.B. Risiko­scores, Alter, Dauer der TKI-Behandlung etc.). Studienleiterin ist PD Dr. Susanne Saußele, Mannheim.

ENDURE-CML

In der Studie (ENDURE) sollen Sicherheit und Verträglichkeit des Langzeit-Interferons (IFN) Ropeg-IFN (AOP2014) in der Erhaltungstherapie nach Absetzen eines TKIs in tiefer molekularer Remission (MR4 oder besser) im randomisierten Vergleich getestet werden. Die Initiierung ist für Anfang April 2017 geplant. Aktuell partizipieren 14 Studienzentren in Deutschland.

INCEPTION-CML

Die randomisierte Phase-II-Studie INCEPTION-CML untersucht die Wirksamkeit der Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab und Nivolumab als Erhaltungstherapie bei Patienten mit CP-CML in tiefer Remission nach Absetzen einer TKI-Therapie. Primärer Endpunkt ist die rückfallfreie Überlebenszeit 7 Monate nach Randomisierung. Mit dem Studienstart ist Sommer oder Herbst 2017 zu rechnen. Zentren, die an einer Teilnahme interessiert sind, können sich an Prof. Dr. Andreas Burchert, Marburg, wenden (burchert@staff.uni-marburg.de).

NOFRETETE

Ziel der nicht-interventionellen Studie (NIS) NOFRETETE, die PD Dr. Jolanta Dengler, Heilbronn, vorstellte, ist die Beobachtung des tiefen molekularen Ansprechens von CML-Patienten in der ersten und jeder nachfolgenden Therapielinie im Praxisalltag. Dokumentiert werden Effizienz des tiefen molekularen Ansprechens, Patienten-Adhärenz und Lebensqualität sowie die Qualität des molekularen Monitorings. Etwa 300 Patienten aus ca. 150 Zentren sollen aufgenommen werden (150 therapie­naive, 150 vorbehandelte). Einschluss des ersten Patienten ist März 2017, Einschluss des letzten Patienten März 2019, das Ende der Dokumentationsphase ist Ende September 2021. Insgesamt dauert die Studie 54 Monate, ein Follow-up von bis zu 6 Monaten ist vorgesehen.

ABL001 – ein allosterischer ­BCR-ABL-Inhibitor

ABL001 zeigt auch eine Aktivität bei BCR-ABL-Mutationen, die zu einer Resistenz gegenüber TKI führen, und ist somit für Patienten mit vorausgegangenem Versagen auf eine TKI-Behandlung eine Option. Dieser allosterische BCR-ABL-Inhibitor besetzt die Myristoyl-Bindungstasche der BCR-ABL-Kinasedomäne. Nach den Ergebnissen einer frühen Studie erwies sich ABL001 als vielversprechender Therapieansatz, auch als Kombinationspartner mit anderen TKIs, berichtete Dr. Fabian Lang, Frankfurt. Viele Patienten in dieser Studie befanden sich in der fortgeschrittenen Phase der CML bis hin zur Blastenkrise. Die vorerst empfohlene Dosis für die Monotherapie liegt bei 40 mg BID. Die Verträglichkeit ist laut Lang insgesamt gut, zu beachten seien Lipaseerhöhungen und das Auftreten einer Pankreatitis. Weitere Studienkonzepte sind notwendig, um den optimalen Einsatz von ABL001 zu prüfen. Geplant ist eine randomisierte Phase-III-Studie, in der die Effektivität von ABL001 versus Bosutinib bei Patienten mit CP-CML und Versagen auf mindestens 2 TKI, also in der Drittlinie, verglichen wird. Der primäre Endpunkt ist die MMR nach 24 Wochen.

Projekte der Patientenvertreter und CML-Allianz

Im Moment seien die Imatinib-Generika für die Patienten eines der populärsten Themen, berichtete der Patientenvertreter Jan Geissler. Allein über 7.000 Abrufe dazu gab es seit Dezember 2016 auf dem Portal www.leukaemie-online.de. Die Abrufe auf der CML-Studienbank bei leukaemie-online – wobei es sich hier immer um Volltextabrufe handelt, betonte Geissler – zeigen, wie groß der Bedarf der Patienten an Informationen ist. Die CML-Studienbank stellt aktuell 27 CML-Studien vor. Allein die TIGER-Studie wurde über 12.000 mal abgerufen, die EURO-SKI-Studie über 5.000 mal. Vor kurzem wurden die Daten der CML-Therapietreue-Studie, die Jan Geissler erstmals auf dem EHA 2013 vorgestellt hatte, im Journal of Cancer Research in Clinical Oncology publiziert. In dieser Studie zeigte sich, dass 21% der CML-Patienten wenig therapietreu sind, erinnerte Geissler.

Weitere Projekte der Patientenvertreter und CML-Allianz wie die EUPATI-Informationen zu Forschung und Entwicklung sowie Projekte zu PCR-Patienten­information und Therapiestopp finden Sie auf www.leukaemie-online.de.
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Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz mit CML-Studientreffen, 24.03. und 25.03.2017, Weimar; Veranstalter: Deutsche CML-Studiengruppe und Deutsche CML-Allianz
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