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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Februar 2017

Erste komplett orale Dreifachtherapie mit Proteasom-Inhibitor

Ixazomib+Rd beim vorbehandelten Multiplen Myelom

Für vorbehandelte, erwachsene Patienten mit Multiplem Myelom gibt es eine weitere Therapieoption: Im November 2016 erhielt der Proteasom-Inhibitor Ixazomib (Ninlaro®) die bedingte* EU-Zulassung in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd). Damit ist erstmals ein Proteasom-Inhibitor verfügbar, der oral eingenommen und nicht über eine Infusion oder Injektion verabreicht wird. Ixazomib+Rd kann für die Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten eingesetzt werden, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben (1).
Ixazomib+Rd verlängerte das PFS um rund 6 Monate

Die bedingte* Zulassung des oralen Proteasom-Inhibitors Ixazomib beruht auf den Daten der internationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Doppelblindstudie TOURMALINE-MM1. In dieser Phase-III-Studie erhielten 722 Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom randomisiert Lenalidomid+Dexamethason (Rd) und dazu entweder Placebo oder Ixazomib (an den Tagen 1, 8 und 15 eines vierwöchigen Behandlungszyklus) (1, 2). Unter den Studienteilnehmern, die alle bereits 1-3 Vortherapien erhalten hatten, befanden sich auch ältere Patienten (> 65 Jahre) sowie Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung, einer nur anhand der Leichtketten messbaren Erkrankung und/oder zytogenetischer Hochrisiko-Konstellation. „Das breit gefächerte Patientenspektrum dieser Studie spiegelt die Myelom-Patienten aus dem klinischen Alltag gut wider“, betonte Prof. Dr. Igor Wolfgang Blau von der Berliner Charité bei einer Pressekonferenz des forschenden Pharmaunternehmens Takeda in Berlin. Die Behandlung wurde bzw. wird im Rahmen der TOURMALINE-MM1-Studie solange fortgesetzt, bis die Erkrankung fortschritt bzw. fortschreitet oder inakzeptable Nebenwirkungen auftraten bzw. auftreten (2).
 
Abb. 1: Ixazomib+Rd verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um rund 6 Monate im Vergleich zu Placebo+Rd (modifiziert nach (2)).
Abb. 1: Ixazomib+Rd verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um rund 6 Monate im Vergleich zu Placebo+Rd (modifiziert nach (2)).


Beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) war das Ixazomib-beinhaltende Dreifach-Regime dem Placebo-Arm mit medianen 20,6 vs. 14,7 Monaten signifikant überlegen (HR=0,742; p=0,012) (Abb. 1) (2). Das mediane Gesamtüberleben (OS), ein sekundärer Endpunkt in der Studie, war zu diesem Zeitpunkt noch nicht erreicht. Eine Überlegenheit von Ixazomib+Rd gegenüber dem Placeboarm zeigte sich auch bei den Ansprechraten (Gesamtansprechen 78,3% vs. 71,5%; p=0,04). Ein Therapieansprechen auf Ixazomib+Rd wurde nach im Median 1,1 Monaten (Placebo+Rd: 1,9 Monate) erreicht und vertiefte sich mit zunehmender Anzahl der Therapiezyklen (Abb. 2) (2).
 
Abb. 2: Das Ansprechen auf die Therapie konnte durch eine kontinuierliche Behandlung mit Ixazomib+Rd vertieft werden (modifiziert nach (2)). CR=komplette Remission; VGPR=sehr gute partielle Remission; PR=partielle Remission.
Abb. 2: Das Ansprechen auf die Therapie konnte durch eine kontinuierliche Behandlung mit Ixazomib+Rd vertieft werden (modifiziert nach (2)).



PFS-Verbesserung auch bei zytogenetischer Hochrisiko-Konstellation

Hervorzuheben sei laut Blau, dass Patienten mit einer prognostisch ungünstigen zytogenetischen Hochrisiko-Konstellation – d.h. mit del(17p), (t(4;14)) oder (t(14;16)) – ebenfalls von einer deutlichen PFS-Verlängerung von rund 12 Monaten mit Ixazomib+Rd vs. Placebo+Rd profitierten (21,4 vs. 9,7 Monate; HR= 0,543; p=0,021) (3). Ein Trend zur Verlängerung des PFS zeigte sich in allen präspezifizierten Subgruppen, teilweise statistisch signifikant (2).


Das Wirkprinzip der Proteasom-Inhibition

„Der Wirkmechanismus der Proteasom-Inhibition gehört zu den tragenden Säulen in der Therapie des Multiplen Myeloms“, betonte Blau und bezog sich damit auf entsprechende Aussagen in der Fachwelt (4-6). Das Proteasom ist ein Proteinkomplex, der im Zytoplasma und im Zellkern Proteine zu Fragmenten abbaut – ein für die Zellen lebenswichtiger Vorgang. Tumorzellen sind auf diesen Proteasom-gesteuerten Proteinabbau besonders angewiesen, um zu überleben (5). Wird die Aktivität des Proteasoms durch einen Inhibitor blockiert, akkumulieren Proteine in der malignen Zelle. Dies führt zur Unterbindung von Wachstums-, Teilungs- und Vermehrungsvorgängen – die Tumorzelle stirbt ab.

Ixazomib ist ein Proteasom-Inhibitor, der hochselektiv und reversibel die Aktivität der Beta-5-Untereinheit des 20S-Proteasoms hemmt (1, 7). Der erste orale Proteasom-Inhibitor steht als Fixdosis (4 mg, 3 mg, 2,3 mg) in einer Kapsel zur Verfügung, die einmal pro Woche über 3 Wochen in einem 28-Tage-Zyklus eingenommen wird (1).


Längerfristige Krankheits-kontrolle als Behandlungsziel

Trotz mittlerweile deutlicher Fortschritte bei der Prognose durch Einführung neuer Therapeutika sei das Multiple Myelom in der Regel nicht heilbar, sondern müsse als chronische Erkrankung begriffen werden, ergänzte Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt vom Universitätsklinikum Heidelberg. Um bessere Ergebnisse zu erreichen, wird – soweit es die individuelle Situation des Patienten und Nebenwirkungen der Behandlung zulassen – eine längere Therapiedauer angestrebt (8, 9). „Ziel der Therapie ist es, den Tumor so weit wie möglich zurückzudrängen und eine möglichst tiefe Remission zu erreichen“, so Goldschmidt. Welches Therapieregime angewendet wird, hänge unter anderem von genetischen Faktoren und zu erwartenden Nebenwirkungen, aber auch von der individuellen Lebenssituation und den Komorbiditäten des Patienten ab. „Ein vollständig orales Therapieregime kann vor allem für gebrechliche („frail“) Patienten eine Erleichterung bedeuten“, gab Gold-schmidt zu bedenken.


Verträglichkeit des oralen Proteasom-Inhibitors

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%), die bei je 360 Patienten in den Ninlaro®- und Placebo-Behandlungsgruppen im Rahmen der klinischen Zulassungsstudie auftraten, waren Diarrhoe (42% vs. 36%), Verstopfung (34% vs. 25%), Thrombozytopenie (28% vs. 14%), periphere Neuropathie (28% vs. 21%), Übelkeit (26% vs. 21%), periphere Ödeme (25% vs. 18%), Erbrechen (22% vs. 11%) und Rückenschmerzen (21% vs. 16%) (1). „Vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen ließen sich mit supportiven Maßnahmen und/oder Dosismodifikationen kontrollieren oder in ihrer Intensität verringern“, so Blau. Die Anzahl der Therapieabbrüche aufgrund nicht tolerierbarer Toxizitäten betrug 17% im Ixazomib-Arm und 14% im Placebo-Arm. Jeweils 2% der Patienten in der Ixazomib- und in der Placebo-Gruppe entwickelten periphere Neuropathien vom Grad 3 (1, 2).


Lebensqualität erhalten

Der Proteasom-Hemmer Ixazomib wird als Kapsel eingenommen (1). Lenalidomid und Dexamethason sind ebenfalls orale Therapien. Mit der Kombination Ixazomib+Rd steht somit das erste komplett orale Dreifach-Regime mit einem Proteasom-Inhibior in der Behandlung erwachsener Patienten mit vorbehandeltem Multiplen Myelom zur Verfügung. In der TOURMALINE-MM1-Studie wurden bzw. werden die Patienten bis zu einer Krankheitsprogression behandelt: Die kontinuierliche Therapie mit Ixazomib+Rd vertiefte das Ansprechen und war gleichzeitig mit nur wenigen zusätzlichen Nebenwirkungen verbunden im Vergleich zum Placebo-Rd-Regime (2). „Wichtig ist das Gleichgewicht zwischen langfristiger Krankheitskontrolle und Erhalt der Lebensqualität“, ergänzte Blau. In der Studie TOURMALINE-MM1 war die gesundheitsbezogene Lebensqualität – gemessen anhand der Scores EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-MY20 – zwischen der Ixazomib- und der Placebo-Gruppe vergleichbar (2). „Die Patienten erreichten mit der zusätzlichen oralen Gabe von Ixazomib zum Rd-Regime eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und konnten gleichzeitig ihre Lebensqualität aufrechterhalten“, resümierte Blau.


Mit freundlicher Unterstützung der Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG


* Die bedingte EU-Zulassung von Ixazomib (Ninlaro®) ist an die Auflage gebunden, dass Takeda aktualisierte Daten zur Sicherheit sowie weitere Analysen zur Wirksamkeit aus dem bereits laufenden Studienprogramm und Erfahrungswerten zur Verfügung stellt, um die langfristigen Effekte der Therapie zu belegen.
Arne Neumeyer
Pressekonferenz „Einfach wirksam. Ninlaro® (Ixazomib). Neue orale Therapieoption zur Behandlung des Multiplen Myeloms“, 15.12.2016, Berlin; Veranstalter Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG
Literatur:
(1) Fachinformation Ninlaro® 2,3 mg/3 mg/4 mg Hartkapseln, Stand: November 2016.
(2) Moreau P et al. N Engl J Med 2016, 374:1621-34.
(3) Avet-Loiseau H et al. Haematologica 2016, 101(s1):80.
(4) Kubiczkova L et al. J Cell Mol Med 2014, 18:947-61.
(5) Moreau P et al. Blood 2012, 120:947-59.
(6) Shirley M. Drugs 2016, 76:405-11.
(7) Muz B et al. Drug Des Devel Ther 2016, 10:217-26.
(8) Palumbo A et al. J Clin Oncol 2015, 33:3459-66.
(9) Benboubker L et al. N Engl J Med 2014, 371: 906-17.
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