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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Mai 2013

Intrinsische und molekulare Subtypen beim Mammakarzinom

M. Schmidt, Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten, Universitätsmedizin Mainz.

Genexpressionsanalysen haben zu einem neuen Verständnis der Heterogenität beim Mammakarzinom geführt. Durch die Messung der Expression von mehreren tausend Genen mittels DNA-Microarrays konnten intrinsische oder molekulare Subtypen definiert werden, die sich klinisch unterschiedlich verhalten. Diese tumorbiologisch begründete Einteilung hat nach dem aktuellen St.-Gallen-Konsensus auch therapeutische Relevanz. Für den Routineeinsatz ist es sinnvoll, dass Testverfahren an Formalin-fixiertem und Paraffin-eingebettetem Tumormaterial durchgeführt werden können. Es ist essentiell, dass diese Signaturen nach klaren Kriterien der Evidenz geprüft werden, zumal hiervon therapeutische Entscheidungen abhängen können. Reproduzierbarkeit ist ein entscheidender Punkt in der Bestimmung dieser Testverfahren. Derzeit wird die Bestimmung der intrinsischen oder molekularen Subtypen von der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) mit +/- bewertet.

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Bedeutung von Genexpressionsanalysen

Traditionell wurde das Mammakarzinom als eine Erkrankung mit unterschiedlichen histopathologischen Charakteristika und unterschiedlichen klinischen Verläufen angesehen. Genexpressionsanalysen, die mit Hilfe von DNA-Microarrays die simultane Messung von tausenden mRNA-Transkripten ermöglichen, sind beim Mammakarzinom in der letzten Dekade immer mehr in den Fokus des Interesses gerückt. Durch diese Untersuchungen konnte die molekulare Heterogenität der Mammakarzinome eindeutig gezeigt werden (1). Dies hat mittlerweile auch unmittelbare klinische Relevanz.

In dem aktuellen St.-Gallen-Konsensus (2) erfolgt die Therapieempfehlung erstmals analog der sog. intrinsischen oder molekularen Subtypen beim Mammakarzinom. Hier wird zwischen luminal A, luminal B, HER2-positiv und triple-negativ (keine Expression von Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und HER2) unterschieden und die Therapie dementsprechend festgelegt (Tab. 1). Da hiervon die adjuvante Therapie unmittelbar abhängt, ist es entscheidend, dass neue Biomarker wie intrinsische oder molekulare Subtypen beim Mammakarzinom nach eindeutigen Kriterien der Evidenz beurteilt werden.
 

Tab. 1: Einteilung der Subtypen beim Mammakarzinom und jeweilige Therapieempfehlungen nach aktuellem St.-Gallen-Konsensus. ET=Endokrine Therapie; CT=Chemotherapie.
 

Evidenzbasierte Entwicklung von Biomarkern

Abhängig von der Qualität einer Biomarkerstudie können unterschiedliche Evidenzlevel für die einzelnen Marker vergeben werden. Die aktuelle Modifikation dieser Evidenzlevel für Biomarker berücksichtigt auch archiviertes Gewebe (3). Eine a-priori-Untersuchung in einer prospektiven randomisierten Studie ist nach wie vor der Goldstandard. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass solche Studien zur Evaluation von Biomarkern organisatorisch und finanziell sehr aufwendig sind, werden effizientere "prospektiv-retrospektive" Ansätze unter Verwendung von archiviertem Material aus prospektiven Studien beschrieben. Ein solcher Ansatz kann ebenfalls Level-I-Evidenz erreichen, wenn die Resultate im Archivmaterial einer zweiten Studie mit ähnlichem Design validiert werden können.

Intrinsische Subtypen

Die Möglichkeit, die Expression von vielen tausend Genen simultan zu messen, hat die ausgeprägte Heterogenität von Brustkrebs vor Augen geführt. Perou et al. konnten bei 65 Tumorproben mittels DNA-Micorarrays von 8.102 Genen mit Hilfe von hierarchischen Clusteranalysen Subtypen mit jeweils ähnlicher Genexpression identifizieren ("molekulare Portraits"), die sie als luminal, basal-like, erbB2-like und normal-like bezeichneten (1). Die erbB2-like-Tumoren werden mittlerweile in einer neueren Nomenklatur als HER2-enriched (HER2E) bezeichnet. Die Gruppe der normal-like-Mammakarzinome beruht am ehesten auf einem zu geringen Tumorgehalt, wie spätere Untersuchungen zeigen konnten (4, 5). Aufbauend auf diesen bahnbrechenden Resultaten konnte nachgewiesen werden, dass die große Gruppe der luminalen Mammakarzinome in zwei Subgruppen (Luminal A und Luminal B) aufgeteilt werden kann (6). Diese sog. intrinsischen Subtypen unterscheiden sich in ihrer Prognose (6), ihrem Metastasierungsmuster (7) und dem Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie (8). In diesen Untersuchungen hatten basal-like- und HER2E-Mammakarzinome zwar ein gutes Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie, allerdings auch ein vermehrtes Auftreten viszeraler Metastasen und konsekutiv eine schlechte Prognose. Luminal-A-Tumoren auf der anderen Seite hatten dementsprechend zwar ein schlechtes Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie, allerdings in erster Linie ossäre Metastasen und insgesamt eine gute Prognose.

Reproduzierbarkeit der intrinsischen Subtypen

Eine Schwierigkeit bei der Bestimmung der intrinsischen Subtypen mittels visueller Inspektion der Dendrogramme ist die eingeschränkte Reproduzierbarkeit. Während sich basal-like- und HER2E-Mammakarzinome gut zwischen unterschiedlichen Datensätzen und unterschiedlichen Untersuchern reproduzieren lassen, fällt die zuverlässige Unterscheidung zwischen Luminal A und Luminal B deutlich schwerer (9). Hier konnte von 5 Untersuchern bei der Analyse von 3 Microarray-Datensätzen von insgesamt 779 Patientinnen keine befriedigende Übereinstimmung speziell bei Luminal A und B (Kappa < 0,61) erzielt werden (9). Die Autoren schlussfolgerten daher, dass die hierarchische Clusteranalyse zwar ein wichtiges Instrument zur Entwicklung einer molekularen Klassifikation ist, dass allerdings Mängel bei der Objektivität der Einteilung und der Reproduzierbarkeit vorliegen, die die Anwendung in der klinischen Praxis problematisch erscheinen lassen. Dies ist umso wichtiger, da die zur prospektiven Klasseneinteilung der intrinsischen Subtypen verwendeten "Single Sample Predictors" (SSPs) letztlich auf der visuellen Inspektion der Dendrogramme beruhen. Um ein SSP zu definieren, wird zur Bestimmung des jeweiligen Subtyps (Luminal A, B, HER2E, basal-like) zunächst eine hierarchische Clusteranalyse mit einer intrinsischen Genliste durchgeführt. Ein SSP basiert auf Centroiden, d.h. dem durchschnittlichen Expressionsprofil eines Subtyps. Dadurch rekapituliert der jeweilige SSP also die ursprüngliche Klassifikation durch die hierarchische Clusteranalyse. In systematischen Untersuchungen führten, vom basal-like-Subtyp abgesehen, unterschiedliche SSPs nicht immer zu der Zuordnung zu einem bestimmten intrinsischen Subtyp (10).

PAM50 - Retrospektive Untersuchungen

Da diese ersten Microarray-Analysen frisch-gefrorenes Tumorgewebe benötigten, das in praxi nicht immer vorhanden ist, wurde die ursprüngliche intrinsische Genliste, die 496 Gene umfasste, auf 50 Gene reduziert, die mittels quantitativer Real-Time-Polymerasekettenreaktion (qRT-PCR) in Paraffingewebe nachgewiesen werden können (4). Das Trainingskollektiv zur Bestimmung der Subtypen bestand aus 189 Tumoren, die initial mit 1.906 intrinsischen Genen einer hierarchischen Clusteranalyse unterzogen wurden. Diese Genliste wurde im weiteren Verlauf auf 50 reduziert. Die Reproduzierbarkeit der Klassifikation wurde u.a. mit der Centroid-basierten Prediction Analysis of Microarray (PAM) Methode analysiert. Diese intrinsischen Subtypen korrelierten signifikant mit dem Überleben bei 761 adjuvant unbehandelten Patientinnen und waren prädiktiv für das Ansprechen auf Chemotherapie bei 133 Patientinnen. Die intrinsischen Subtypen definiert durch PAM50 waren unabhängig vom immunhistochemischen ER- und HER2-Status und zeigten mit der Immunhistochemie auch keine vollständige Übereinstimmung; ein Drittel des HER2E-Subtyps zeigte keine HER2-Überexpression oder -Amplifikation und 11% der luminalen Mammakarzinome waren ER-negativ. Die prognostische Aussagekraft der bekannten Subtypen konnte in dieser Arbeit durch zusätzliche Berücksichtigung klinischer Informationen noch verbessert werden (4).

PAM50 zeigte in einer Validierung bei 786 ER-positiven und mit Tamoxifen behandelten Patientinnen eine signifikante prognostische Überlegenheit im Vergleich zu klinisch-pathologischen Faktoren. In dieser Analyse wurden 10% immunhistochemische ER-positive Tumoren molekular den nicht-luminalen Subtypen wie basal-like oder HER2E zugeteilt. PAM50 enthält eine 11 Gene umfassende Proliferationssignatur, die multivariat eine bessere prognostische Aufteilung der luminalen Tumoren ermöglicht als eine immunhistochemische Bestimmung von Ki-67. Die Autoren postulierten in ihrer Arbeit PAM50 als Ersatz für Risikomodelle, die Grading, ER, Ki-67 und HER2 enthalten, unterstreichen allerdings, dass Tumorgröße und Nodalstatus zusätzlich zu PAM50 unabhängige prognostische Informationen liefern (11).

Prospektiv-retrospektive Untersuchungen mit PAM50

Um mit prospektiv-retrospektiven Untersuchungen am Archivmaterial eine hohe Evidenz zu erreichen, wird gefordert, dass ein zu untersuchender Marker an repräsentativem Gewebe aus prospektiven kontrollierten klinischen Studien untersucht wird und die Resultate an zumindest einer vergleichbaren Studie validiert werden (3). Zu PAM50 liegen derzeit Untersuchungen an drei prospektiven Studien vor:

In der NCIC CTG MA.5-Studie wurde PAM50 bei 476 prämenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs untersucht, die zwischen CEF (Cyclophosphamid, Epirubicin, 5-Fluoruracil) und CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluoruracil) randomisiert worden waren. Die intrinsischen Subtypen hatten eine signifikante prognostische Bedeutung. HER2E-Mammakarzinome zeigten den größten Vorteil von CEF im Vergleich zu CMF. Bei basal-like-Mammakarzinomen zeigte sich kein Unterschied zwischen CEF und CMF (12). In der NCIC CTG MA.12-Studie an Paraffingewebe von 398 prämenopausalen Patientinnen, die zwischen Tamoxifen und Placebo randomisiert worden waren, zeigte PAM50 für die Prognose sowie die Prädiktion des Therapieeffekts durch Tamoxifen eine Überlegenheit gegenüber der immunhistochemischen Bestimmung der intrinsischen Subtypen (13). In der dritten randomisierten Studie (GEICAM/9906) wurden 820 Mammakarzinompatientinnen, die zwischen CEF und CEF + Paclitaxel randomisiert worden waren, mit PAM50 untersucht (14). Die intrinsischen Subtypen zeigten die erwarteten prognostischen Unterschiede, allerdings ohne prädiktiven Zusammenhang mit der Art der Therapie. In dieser Untersuchung hatten die Patientinnen mit der niedrigeren Proliferation den größeren Vorteil von der Hinzunahme von Paclitaxel.

Immunhistochemisches Korrelat

Zur Verbesserung der Praktikabilität bei der Bestimmung der intrinsischen Subtypen wurden immunhistochemische Surrogatmarker ausgedehnt untersucht. Für den basal-like-Subtyp wird zumeist eine Abwesenheit der immunhistochemischen Expression von ER, PR und HER2, der sog. triple-negative Phänotyp, als Korrelat angenommen. Dennoch besteht eine Diskordanz von ~25% zwischen diesen beiden Klassifikationen (5). Cheang und Mitarbeiter konnten an 4.046 Mammakarzinomen zeigen, dass die prognostische Aussagekraft des triple-negativen Phänotyps durch die Hinzunahme von immunhistochemisch bestimmtem EGFR und Zytokeratin 5/6 verbessert werden kann (15).

Mit Hilfe der immunhistochemisch bestimmten ER, PR, HER2 und dem Proliferationsmarker Ki-67 ist die Unterscheidung zwischen luminal A und luminal B ebenfalls möglich (16). Die Autoren definierten in einer Trainigskohorte von 357 Mammakarzinomen, bei denen die intrinsischen Subtypen mittels Genexpressionsanalysen bestimmt worden waren, als optimalen Cut-off-Punkt zwischen den beiden luminalen Subtypen ein Ki-67 von 14%. In einer unabhängigen Validierungskohorte von 4.046 Mammakarzinomen zeigten die immunhistochemisch als luminal B definierten Tumoren ein schlechteres krankheitsfreies Überleben. Einschränkend muss bei dem Vergleich mit der Genexpressionsanalyse als Goldstandard zur Feststellung der intrinsischen Subtypen festgehalten werden, dass die immunhistochemische Subtypisierung eine falsch-positiv- und auch eine falsch-negativ-Rate von 25% aufwies. Dennoch wurde die immunhistochemische Einteilung der intrinsischen oder molekularen Subtypen 2010 auch von der St.-Gallen-Konsensuskonferenz favorisiert (2).

Eine Verbesserung der immunhistochemischen Differenzierung zwischen Luminal A und B kann durch die quantitative immunhistochemische Bewertung von PR erreicht werden (17). In dieser neuen immunhistochemischen Definition werden ER-positive, HER2-negative Mammakarzinome mit Ki-67 < 14% und PR > 20% als Luminal A klassifiziert. Die Korrelation mit PAM50 und die prognostische Aussagekraft konnte so verbessert werden. Dennoch liefert PAM50 multivariat noch zusätzliche prognostische Informationen über die erweiterte immunhistochemische Einteilung hinaus.

Ein Problem bei der Verwendung von Ki-67 zur Unterteilung der luminalen ER-positiven Mammakarzinome ist sicher die oft unbefriedigende Reproduzierbarkeit speziell in der mittleren Proliferationsrate zwischen 8 und 30% (18).

Konkordanz zwischen PAM50 und Immunhistochemie


Bei der pathologischen Begutachtung von Mammakarzinomen ist seit langem eine immunhistochemische Bestimmung von ER, PR und HER2 Standard. Daher ist es naheliegend, mit diesen ohnehin vorliegenden Faktoren, wie ja auch aktuell in der St.-Gallen-Konsensuskonferenz vorgeschlagen, eine Bestimmung der intrinsischen/molekularen Subtypen vorzunehmen. Bastien et al. untersuchten dies am Paraffingewebe von 814 Tumorproben aus der GEICAM/9906-Studie (19). ESR1-, PR- und ERBB2-Genexpression zeigten zwar einen engen Zusammenhang mit den immunhistochemisch bestimmten Werten für ER, PR und HER2, aber in der multivariaten Analyse hatten die Genexpressionsbestimmungen eine höhere prognostische Aussagekraft. Vor allem ließen sich durch die Immunhistochemie die mittels PAM50 bestimmten intrinsischen Subtypen nicht verlässlich nachvollziehen. Es wurden zwar 92% der immunhistochemisch ER-positiven Mammakarzinome den intrinsischen Subtypen Luminal A und B zugeordnet. Allerdings wurden umgekehrt nur 75% der immunhistochemisch ER-negativen Karzinome als basal-like oder HER2-angereicherte Subtypen klassifiziert (19). Immunhistochemisch triple-negative Mammakarzinome wurden mit PAM50 entweder dem basal-like- (57%) oder HER2E-Subtyp (30%) zugeordnet. 77% der HER2-positiven Mammakarzinome wurden als HER2E klassifiziert.

In einem Vergleich der immunhistochemischen Typisierung mit der auf Genexpression basierenden Einteilung konnten de Ronde et al. ebenfalls zeigen, dass speziell bei den HER2-Tumoren ein substantieller Unterschied zwischen den Klassifikationsmethoden bestand (20). 34% der immunhistochemisch HER2-positiven Mammakarzinome wurden durch Genexpression als luminaler Subtyp klassifiziert. Diese Tumoren zeigten auch ein schlechtes Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie mit Trastuzumab. Über die HER2-positive Gruppe hinaus, argumentierten die Autoren, sei eine weitere Aufteilung der immunhistochemisch bestimmten luminalen und triple-negativen Subtypen durch Genexpressionsanalysen allerdings nicht sinnvoll, zumal sich in ihrem Kollektiv von 195 neoadjuvant behandelten Mammakarzinomen kein Unterschied in der Ansprechrate zwischen Luminal A und Luminal B fand (20). Letztlich zogen sie die Schlussfolgerung, dass derzeit eine molekulare Subtypisierung über die „klassische“ durch ER, PR und HER2 definierte Einteilung hinaus für die klinische Therapiefestlegung derzeit nicht erforderlich sei.

Molekulare vs. intrinsische Subtypen

Ein weiterer Weg, um durch Genexpressionsanalysen reproduzierbar molekulare Subtypen zu definieren, ist die Bestimmung der mRNA-Expression von ER und HER2. Hier differenzieren sich die Subtypen ER+/HER2- (luminal), HER2+ und ER-/HER2- (basal-like). Diese drei grundsätzlichen molekularen Subtypen unterscheiden sich in den stattfindenden biologischen Prozessen und auch im klinischen Verlauf (21). Mit diesem Modell können allerdings nicht Luminal-A- von Luminal-B-Tumoren unterschieden werden. Der Unterschied zwischen diesen Subtypen liegt v.a. in der Proliferation. Aurora Kinase A (AURKA) ist ein proliferationsassoziiertes Gen, das bei ER-positiven, nodal-negativen Patientinnen multivariat signifikant mit der Prognose assoziiert ist (22).

Durch die Bestimmung der mRNAExpression von AURKA lassen sich in Verbindung mit ER und HER2 die vier Subtypen durch drei Schlüsselgene darstellen (23). In einer Analyse an 5.715 bereits publizierten Datensätzen zeigte sich diese Klassifikation mit der quantitativen Messung der mRNA als robust und gut quantifizierbar. Im Vergleich zu publizierten SSPs (u.a. PAM50) zur Bestimmung der intrinsischen Subtypen erwies sich das Drei-Gene-Modell durch seine Einfachheit als statistisch robuster. Die prognostische Aussagekraft war vergleichbar (23).

Da eine Diskordanz von 30% zwischen dem Drei-Gene-Modell und PAM50 besteht, wurden diese beiden Klassifikationssysteme in einer weiteren Arbeit direkt miteinander verglichen (24). Diese Autoren, die auch PAM50 entwickelt hatten, argumentierten, dass die Klassifikation der relevanten molekularen Subtypen am besten durch PAM50 abgebildet sei. Beide Assays hatten unabhängige prognostische Aussagekraft, wobei PAM50 mehr unabhängige prognostische Informationen lieferte. Der prädiktive Effekt für das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie war bei PAM50 größer und die Diversität der Genexpression wurde durch PAM50 vollständiger abgebildet als durch das Drei-Gene-Modell (24).

Zukunft der intrinsischen oder molekularen Subtypen

Die durch mRNA-Arrays wie PAM50 bestimmten vier intrinsischen Subtypen können mittels zusätzlicher Untersuchungstechniken wie genomische-DNA-Kopienzahl-Arrays, DNA-Methylierung, Exome-Sequenzierung, microRNA-Sequenzierung und Protein-Arrays noch weiter charakterisiert werden und zeigen eine beträchtliche molekulare Heterogenität (25). So lassen sich z.B. große Unterschiede in der Mutationsfrequenz und der Art der Mutationen nachweisen. Unterschiedliche genetische und epigenetische Veränderungen laufen phänotypisch in den vier intrinsischen oder molekularen Subtypen zusammen. Basierend auf diesen komplexen Daten nahmen die Autoren als Hypothese an, dass viel der klinisch beobachteten Plastizität und Heterogenität innerhalb der genannten biologischen Subtypen auftritt (25). So zeigt der luminale Subtyp die größte Heterogenität in der Genexpression, im Mutationsspektrum, der Kopienzahl und letztlich im klinischen Verlauf.

Durch eine immer besser werdende Charakterisierung der einzelnen Mammakarzinome sollte es in Zukunft möglich sein, das Risiko einer individuellen Patientin besser abzuschätzen und die adjuvante Therapie dementsprechend gezielt und risikoadaptiert einzusetzen. Die beschriebenen intrinsischen oder molekularen Subtypen spielen hierbei als grundlegender "Rahmen" eine wichtige Rolle. Dennoch muss immer bewusst sein, dass stringente Qualitätskontrollen und Validierungen essentiell sind, bevor neue Biomarker in der klinischen Praxis eingesetzt werden. Eine Arbeitsgruppe urteilte anlässlich der IMPAKT-Konferenz 2012, dass derzeit die analytische Validierung und der klinische Nutzwert weder für PAM50 noch für das immunhistochemische Korrelat aus ER, HER2 und Ki-67 ausreichend ist, um darauf aufbauend therapeutische Entscheidungen zu treffen (26). Die Verwendung von ER und HER2 wurde hierfür favorisiert. Diese beiden Parameter werden auch aktuell von der AGO empfohlen (+), während man derzeit PAM50 nur im Einzelfall zur Entscheidungsfindung heranziehen sollte (+/-).

Fazit

Genexpressionsanalysen haben die molekulare Heterogenität des Mammakarzinoms gezeigt. Bestimmte intrinsische bzw. molekulare Subtypen mit unterschiedlicher Biologie und Prognose konnten so abgegrenzt werden. Dies hat z.T. bereits Eingang in Therapieempfehlungen gefunden. Aus Praktikabilitätsgründen ist es sinnvoll, solche Untersuchungen an Formalin-fixiertem Paraffingewebe durchzuführen. Dies ist auf Genexpressionsebene durch Tests wie PAM50 und auf Proteinebene durch Immunhistochemie möglich. Die Vergleichbarkeit und Reproduzierbarkeit der Analysemethoden zur Festlegung der intrinsischen Subtypen ist allerdings nach wie vor in Diskussion, so dass die AGO derzeit diese Untersuchungen mit +/- bewertet hat.
 

 

PD Dr. med. Marcus Schmidt

Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten
Universitätsmedizin Mainz
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz

Tel.: 06131/177311
E-Mail: Marcus.schmidt@unimedizin-mainz.de


Abstract

M. Schmidt, Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauenkrankheiten, Universitätsmedizin Mainz.

Gene-expression analysis has led to a new understanding of the molecular heterogeneity of breast cancer. By analyzing the expression of several thousands of genes utilizing microarrays, distinct intrinsic or molecular subtypes became apparent. This classification is currently accepted by the St. Gallen consensus conference. For routine-use it is helpful to perform these analyses using formalin-fixed paraffin-embedded material. Since therapeutic decisions might depend on the test results, scrutiny in evaluating the actual evidence of a given test is mandatory. Especially, reproducibility is an important point in determining these subtypes. The Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) is currently evaluating molecular tests for intrinsic or molecular subtypes with +/-.

Keywords:
gene-expression, breast cancer, intrinsic, molecular, subtype, prognosis


Literaturhinweise:
(1) Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747-752.
(2) Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn H. Strategies for subtypes - dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol. 2011;22(8):1736-1747.
(3) Simon RM, Paik S, Hayes DF. Use of archived specimens in evaluation of prognostic and predictive biomarkers. J Natl Cancer Inst. 2009;101(21):1446-1452.
(4) Parker JS, Mullins M, Cheang MCU, et al. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. J Clin Oncol. 2009;27(8):1160-1167.
(5) Prat A, Adamo B, Cheang MCU, Anders CK, Carey LA, Perou CM. Molecular Characterization of Basal-Like and Non-Basal-Like Triple-Negative Breast Cancers. Oncologist. 2013.
(6) Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(14):8418-8423.
(7) Smid M, Wang Y, Zhang Y, et al. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse. Cancer Res. 2008;68(9):3108-3114.
(8) Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res. 2005;11(16):5678-5685.
(9) Mackay A, Weigelt B, Grigoriadis A, et al. Microarray-based class discovery for molecular classification of breast cancer: analysis of interobserver agreement. J Natl Cancer Inst. 2011;103(8):662-673.
(10) Weigelt B, Mackay A, A‘Hern R, et al. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2010;11(4):339-349.
(11) Nielsen TO, Parker JS, Leung S, et al. A comparison of PAM50 intrinsic subtyping with immunohistochemistry and clinical prognostic factors in tamoxifen-treated estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res. 2010;16(21):5222-5232.
(12) Cheang MCU, Voduc KD, Tu D, et al. Responsiveness of intrinsic subtypes to adjuvant anthracycline substitution in the NCIC.CTG MA.5 randomized trial. Clin Cancer Res. 2012;18(8):2402-2412.
(13) Chia SK, Bramwell VH, Tu D, et al. A 50-gene intrinsic subtype classifier for prognosis and prediction of benefit from adjuvant tamoxifen. Clin Cancer Res. 2012;18(16):4465-4472.
(14) Martín M, Prat A, Rodríguez-Lescure A, et al. PAM50 proliferation score as a predictor of weekly paclitaxel benefit in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2013.
(15) Cheang MCU, Voduc D, Bajdik C, et al. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res. 2008;14(5):1368-1376.
(16) Cheang MCU, Chia SK, Voduc D, et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2009;101(10):736-750.
(17) Prat A, Cheang MCU, Martín M, et al. Prognostic Significance of Progesterone Receptor-Positive Tumor Cells Within Immunohistochemically Defined Luminal A Breast Cancer. J Clin Oncol 2012.
(18) Varga Z, Diebold J, Dommann-Scherrer C, et al. How reliable is Ki-67 immunohistochemistry in grade 2 breast carcinomas? A QA study of the Swiss Working Group of Breast- and Gynecopathologists. PLoS ONE. 2012;7(5):e37379.
(19) Bastien RRL, Rodríguez-Lescure Á, Ebbert MTW, et al. PAM50 breast cancer subtyping by RT-qPCR and concordance with standard clinical molecular markers. BMC Med Genomics. 2012;5:44.
(20) Ronde JJ de, Hannemann J, Halfwerk H, et al. Concordance of clinical and molecular breast cancer subtyping in the context of preoperative chemotherapy response. Breast Cancer Res Treat. 2010; 119(1):119-126.
(21) Desmedt C, Haibe-Kains B, Wirapati P, et al. Biological processes associated with breast cancer clinical outcome depend on the molecular subtypes. Clin Cancer Res. 2008;14(16):5158-5165.
(22) Siggelkow W, Boehm D, Gebhard S, et al. Expression of aurora kinase A is associated with metastasis-free survival in node-negative breast cancer patients. BMC Cancer. 2012;12:562.
(23) Haibe-Kains B, Desmedt C, Loi S, et al. A three-gene model to robustly identify breast cancer molecular subtypes. J Natl Cancer Inst. 2012;104(4):311-325.
(24) Prat A, Parker JS, Fan C, Perou CM. PAM50 assay and the three-gene model for identifying the major and clinically relevant molecular subtypes of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012;135(1):301-306.
(25) Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012; 490(7418):61-70.
(26) Guiu S, Michiels S, André F, et al. Molecular subclasses of breast cancer: how do we define them? The IMPAKT 2012 Working Group Statement. Ann Oncol. 2012;23(12):2997-3006.

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