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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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17. März 2011

Interaktionen komplementärer Substanzen mit zielgerichteten Therapien

Jutta Hübner, Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen (UCT), J. W. Goethe-Universität Frankfurt.

Die Veröffentlichung über die Interaktionen von Johanniskraut und Irinotecan hat das Bewusstsein geweckt, dass die parallele Anwendung von Substanzen über Interaktionen zu Problemen führen kann. Der Metabolismus über das Cytochrom P450-System ist nur eine Möglichkeit, wie komplementäre Substanzen wechselwirken können. Direkte Interaktionen an Rezeptoren oder die Wechselwirkungen an den zellulären Targets der modernen zielgerichteten Therapien sind größtenteils unerforscht. Offen ist die Frage, wie wir mit aus präklinischen Daten stammenden Warnhinweisen auf mögliche Interaktionen umgehen sollen. Welche sind auch klinisch relevant? Viele dieser Substanzen sind auch Bestandteil normaler Nahrungsmittel. Sie kommen einzeln dort in geringen Mengen vor – aber was ist in der Kombination oder in der Summe mehrerer Mahlzeiten?
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In diesem Kontext erscheint es am einfachsten, sämtliche komplementären Therapien grundsätzlich zu unterbinden. Dieses Vorgehen ist sicherlich nicht zielführend, weil es dazu führt, dass der Patient den Onkologen nicht offen mitteilen wird, was er begleitend einnimmt und damit erst recht mit der problematischen Auswahl alleine ist. So zeigte eine Untersuchung aus den USA, dass Patienten in klinischen Studien, denen ausdrücklich jedweder parallele Gebrauch anderer Substanzen untersagt worden war, in einer anonymen Befragung zugaben, doch solche zu nutzen: bis zu 60% der Patienten nutzten parallel komplementäre Substanzen.

Komplementäre Therapien haben jedoch nicht nur für Patienten positive Aspekte. Für einige komplementäre Substanzen konnte ein Nutzen in der supportiven Therapie nachgewiesen werden.

Wie wichtig es jedoch ist, neben der unmittelbaren supportiven Wirkung auch auf den Endpunkt Überleben zu achten, zeigt das Beispiel Glutamin. In einer Reihe von Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Glutamin unterschiedliche Nebenwirkungen von Chemo- und Strahlentherapie verbessert. Glutamin kann in vitro aber auch zu einem verstärkten Wachstum der Tumorzellen führen. In einer randomisiert doppelblind kontrollierten Studie erhielten Patienten mit autologer Stammzelltransplantation prophylaktisch parenteral Glutamin (0,5 g/kg) oder eine Standard-parenterale Ernährung. Das Überleben war signifikant schlechter. Auch eine Metaanalyse warnt deshalb vor dem Einsatz von Glutamin [11].

Auch für die parallele Gabe von antioxidativen Vitaminen wurde trotz zum Teil positiver experimentell nachweisbarer Wirkungsverstärkung im klinischen Einsatz eine Verschlechterung von Outcomeparametern gesehen.

Aus diesen Beispielen ist die Forderung nach einer Überprüfung auch von Outcomeparametern wie dem „disease free“ und dem „overall survival“ zu fordern.

Bei den „targeted therapies“ ist die Datenlage noch gering. Auch hier sind zahlreiche Interaktionen denkbar. Die eigentlichen Vorteile der oralen Therapien, wie selbständig durchführbare Medikamenteneinnahme und seltenere Arztbesuche, können durchaus zum Nachteil werden. Durch die langen Therapiezeiten dürfte das Bedürfnis des Patienten nach einer parallelen komplementären Therapie ansteigen. Gegen einige Nebenwirkungen der „small molecules“ hat die supportive Therapie bisher kein befriedigendes Therapieangebot (z.B. Fatigue). Dies könnte gerade bei langfristig erfolgreicher Therapie dazu beitragen, dass die Nutzerrate für Komplementär- und Alternativmedizin (KAM) steigt.

Eine Zusammenstellung der wenigen publizierten präklinischen Daten zeigt Tabelle 1:

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Die ersten Publikationen zu EGCG und Bortezomib haben dazu geführt, dass Patienten vom Konsum von grünem Tee abgeraten wurde. Bedenkt man, dass auch andere Tees Flavonoide enthalten und die meisten Säfte Antioxidantien in Form von natürlichen und zugesetzten Vitaminen, so wird deutlich, wie diffizil eine vernünftige, auch an Realitäten und der Lebensqualität des Patienten orientierte Entscheidung und Beratung des Patienten ist. Allein auf präklinischen Daten lassen sich keine zuverlässigen Empfehlungen aufbauen.

Wie kann man sich im Behandlungsalltag verhalten?

In der Praxis ist eine offene Aussprache mit dem Patienten zum Thema komplementäre Therapie hilfreich. Weder die Haltung alles zu verbieten, noch ein liberaler laissez-faire Ansatz werden beim Patienten das Vertrauen wecken, sich mit seinen Fragen an den Arzt zu wenden.

Die Kooperation zwischen Arzt und Pharmazeut sollte auf diesem schwierigen Gebiet enger werden. Auch hierzu gibt es neue Modelle wie zum Beispiel die gemeinsame Visite oder die Beratung des Patienten in der Apotheke.

Im Zweifelsfall sollten wir bei einer antitumoralen Therapie der Sicherheit Vorrang einräumen und von einer komplementären Substanz abraten. Es kann hilfreich sein, in dieser Situation Grundkenntnisse zu komplementären Verfahren aus dem nicht-stofflichen Bereich zu haben. In den USA zählen auch die Psychoonkologie, Entspannungsverfahren, die Teilnahme an Selbsthilfegruppen, Sport, Ernährung oder auch Yoga, Tai Chi und Ähnliches zur komplementären Therapie. Auf diese Optionen kann im Zweifelsfall verwiesen werden, denn gerade sie sind sehr gut geeignet, das Bedürfnis der Eigeninitiative zu befriedigen.

Fazit

Das Wissen um mögliche Interaktionen steigt ständig. Die Unterscheidung klinisch relevanter von nicht relevanten muss verantwortungsbewusst erfolgen. Hierzu brauchen wir noch wissenschaftlich fundierte Konzepte.

Patienten sollten möglichst umfassend zu ihrem Nutzerverhalten befragt und ggf. beraten werden. Sollte bei einem Patienten die Therapie nicht ansprechen oder nach einem initialen Ansprechen ein Progress oder trotz regelmäßiger Einnahme ein zu niedriger Medikamentenspiegel auftreten, so könnte es sinnvoll sein, intensiv nach einer komplementären Therapie zu fragen.


Dr. J. Hübner

Leiterin Palliativmedizin,
supportive und komplementäre Onkologie
Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen (UCT)
J. W. Goethe-Universität Frankfurt
Haus 15A, Strahlentherapie
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt

Tel.: 069 6301 5814
Fax: 069 6301 5091


Abstract

Jutta Hübner, Palliativmedizin, supportive und komplementäre Onkologie, Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen (UCT), J. W. Goethe-Universität Frankfurt

Recent publications showed that parallel usage of different substances can lead to severe problems via diverse interactions. Direct interactions at receptor sites or crossreactions with cellular targets of modern targeted therapies are more or less unknown. Because of that, for the clinician the question arises, how to handle the alarming informations about some complementary substances. It is hard to distinguish between relevant and unimportant informations. Furthermore, a lot of those substances are included in our normal food, which makes it difficult to calculate the uptaken dose of a substance. It will not be possible to forbid complementary substances because the patients will surely not cooperate. There are only a few clinical data to this topic yet, which are presented in this article. The aim for the clinician should be to inform the patient as good as possible and to decide on therapy plans individually.

Keywords: interactions, crossreactions, complementary substances


Literatur:

1. Zhang X, et al. „Synergistic inhibition of head and neck tumor growth by green tea (-)-epigallocatechin-3-gallate and EGFR tyrosine kinase inhibitor“ Int J Cancer, 2008;123(5):1005-14
2. Amin AR, et al. „Synergistic growth inhibition of squamous cell carcinoma of the head and neck by erlotinib and epigallocatechin-3-gallate: the role of p53-dependent inhibition of nuclear factor-kappaB.“ Cancer Prev.Res.(Phila Pa) 2.6 (2009): 538-45.
3. Milligan SA, et al. „The green tea polyphenol EGCG potentiates the antiproliferative activity of c-Met and epidermal growth factor receptor inhibitors in non-small cell lung cancer cells.“ Clin.Cancer Res. 15.15 (2009): 4885-94.
4. El-Rayes BF, et al. „Potentiation of the effect of erlotinib by genistein in pancreatic cancer“ Cancer Res, 2006 Nov 1, 66(21): 10553-9
5. Sung B, et al. „Curcumin circumvents chemoresistance in vitro and potentiates the effect of thalidomide and bortezomib against human multiple myeloma in nude mice model.“ Mol.Cancer Ther. 8.4 (2009): 959-70.
6. Liu FT, et al. „Dietary flavonoids inhibit the anti-cancer effects of the proteasome inhibitor Bortezomib“ Blood, 2008 Nov 1;112(9):3540-1.
7. Llobet D, et al. „Antioxidants block proteasome inhibitor function in endometrial carcinoma cells“ Anticancer Drugs, 2008 Feb;19(2):115-24
8. Perrone G, et al. „Ascorbic acid inhibits antitumor activity of bortezomib in vivo.“ Leukemia 23.9 (2009): 1679-86.
9. Roccaro AM, et al. „Resveratrol exerts antiproliferative activity and induces apoptosis in Waldenström’s macroglobulinemia“ Clin Cancer Res, 2008 Mar 15;14(6):1849-58
10. Hayun R, et al. „Rapamycin and curcumin induce apoptosis in primary resting B chronic lymphocytic leukemia cells.“ Leuk. Lymphoma 50.4 (2009): 625-32.
11. Crowther M, et al. „Systematic review and meta-analyses of studies of glutamine supplementation in haematopoietic stem cell transplantation.“ Bone Marrow Transplant. 44.7 (2009): 413-25.
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