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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. Mai 2012

nodal-positives Mammakarzinom

Intensivierte dosisdichte adjuvante Chemotherapie

V. Möbus, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Frankfurt am Main.

Bei der primären Diagnosestellung gilt auch im Jahre 2012 unverändert die Anzahl der tumorös befallenen Lymphknoten als der prognostisch wichtigste Faktor. Neben der Anzahl der befallenen Lymphknoten sind die Tumorgröße, ein höheres Tumorgrading, das Alter der Patientin, eine niedrige Hormonrezeptorexpression, hohe Proliferation (Ki-67 ≥ 20%), HER2-Überexpression und der Nachweis einer ausgedehnten vaskulären Invasion als Risikofaktoren akzeptiert. Ein positiver Lymphknotenstatus führt nicht mehr automatisch zur Indikation einer Chemotherapie, sondern tumorbiologische Risikofaktoren sind für die Indikationsstellung mitentscheidend. So ist bei 1-3 tumorös befallenen Lymphknoten die Indikation zu einer Chemotherapie nicht zwingend obligat, sondern wird in Abhängigkeit vom Genprofil bzw. dem immunhistologischen Profil des Tumors (z.B. Luminal A versus Luminal B, basal-like, normal breast like, HER2-positiv) gestellt. Auch das Alter und der Wunsch der Patientin spielen in dieser Situation eine Rolle. Hingegen besteht Konsens, dass Patientinnen mit 4 und mehr tumorös befallenen Lymphknoten unabhängig von sonstigen prognostischen Faktoren eine adjuvante Chemotherapie benötigen. Neben den anerkannten Anthrazyklin-/Taxan-haltigen Schemata der dritten Generation müssen in der Hochrisikokonstellation vor dem Hintergrund der Datenlage dosisdichte Regime bevorzugt eingesetzt werden.
Die Rolle der Anthrazyklin-Taxankombinationen

Mit konventionellen Anthrazyklin-/Taxan-haltigen Kombinationen werden hervorragende Ergebnisse in der adjuvanten Therapie erzielt. Die relative Risikoreduktion durch die Chemotherapie („hazard ratio“) ist für nodal-negative und nodal-positive Patientinnen identisch. Sie ist, bezogen auf die Daten der Meta-Analyse und der retrospektiven Analyse von Studien (1), im Wesentlichen auch unabhängig von der Expression des Hormonrezeptors. Über die Höhe des absoluten Zugewinnes durch die Chemotherapie entscheiden hingegen die biologischen Risikofaktoren.

Tab. 1 zeigt die mit dem doppelten Empfehlungsgrad versehenen Anthrazyklin-/Taxan-haltigen adjuvanten Therapieregime der Kommission Mamma der AGO. Insgesamt sind 4 Schemata mit dem höchsten Empfehlungsgrad („++“) versehen worden. Der Austausch von Doxorubicin 60 mg/m2 gegen Epirubicin 90 mg/m2 in zwei der genannten Schemata gilt als äquivalent.

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Tab. 1: Empfohlene Anthrazyklin-/Taxan-Kombinationen der Kommission Mamma der AGO (höchster Empfehlungsgrad).

Die 5-Jahres-Ergebnisse der WSG-/AGO-Studie, die ausschließlich Patientinnen in der intermediären Risikosituation mit 1-3 tumorös befallenen Lymphknoten rekrutiert hat (2), belegen die hervorragenden Heilungschancen, die heutzutage durch die adjuvante Therapie möglich sind. In dieser intermediären Risikosituation lag das 5-Jahres-Überleben für Patientinnen, die mit dem EC→Doc-Regime behandelt wurden, bei 94,8%. Auch die Taxan-freie Chemotherapie mit 6 Zyklen FEC konnte mit 92,6% ein sehr gutes Ergebnis erzielen. Diese hervorragenden Ergebnisse sind natürlich nicht nur durch die Chemotherapie erzielt worden, sondern sind eingebettet in die bekannten multimodalen adjuvanten Therapiekonzepte (endokrine Therapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie, Bisphosphonate).

Dosisdichte Therapie

Die Bedeutung der Gesamtdosis und Dosisintensität für den Therapieerfolg wird seit annähernd 30 Jahren kontrovers diskutiert. In einer retrospektiven Analyse ihrer beiden ersten CMF- vs. Kontrollstudien stellten Bonadonna und Valagussa 1981 erstmals einen signifikanten Zusammenhang zwischen der applizierten Dosis und dem Überleben fest (3). In Übereinstimmung mit einer späteren retrospektiven Analyse von Hryniuk und Levine 1986 folgerten sie, dass die Dosisintensität für den Therapieerfolg wichtig ist (4). Nicht zuletzt auf der Grundlage dieser Daten wurden verschiedene prospektive Studien zu dieser Fragestellung aufgelegt.

Die Steigerung der Dosisintensität (mg/m2/Woche) lässt sich über 3 Wege erzielen: Erhöhung der Einzeldosis bei unverändertem Zyklusintervall („Dosiseskalation“), Verkürzung des Zyklusintervalles bei gleichbleibender Dosis („dosisdichte Therapie“) oder der Vereinigung beider Prinzipien im Sinne einer dosisintensivierten und dosisdichten Chemotherapie, wie sie mit dem ETC-Regime zur Anwendung kommt. Die unterschiedlichen Therapieprinzipien sind in Abb. 1 dargestellt.

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Abb. 1: Unterscheidung zwischen Standarddosis, Dosiseskalation, Dosisdichte und der Kombination von beidem.

Die Erhöhung der Einzeldosis bis um das Zehnfache – überwiegend mit Alkylantien – bei unverändertem Zyklusintervall wurde in den 90er Jahren in Hochdosisstudien mit Support von peripheren Stammzellen untersucht. Bekanntlich haben diese Studien für Hochrisikopatientinnen keinen Überlebensvorteil in der adjuvanten Situation, aber eine deutlich erhöhte Toxizität ergeben, so dass dieses Therapieprinzip klinisch keine Rolle mehr spielt.

Dagegen führen dosisdichte Therapiekonzepte zu einer Verbesserung der Ergebnisse im Vergleich zu einer konventionellen Chemotherapie. Daten auf hohem Evidenzniveau hierzu haben wir sowohl für Studien mit als auch ohne G-CSF-Support. In einer vierarmigen Studie verglich der ECOG-1199/Intergroup-Trial die Effektivität von 4 unterschiedlichen Taxan-Kombinationen. Nach 4 vorgeschalteten Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid erhielten die Patientinnen entweder Paclitaxel oder Docetaxel 3-wöchentlich oder wöchentlich (2x2 faktorielles Design). Für das Verständnis der Daten ist es wichtig, dass der wöchentliche Paclitaxel-Arm mit 80 mg/m2 im Vergleich zu wöchentlichem Docetaxel mit 35 mg/m2 nicht nur dosisdicht, sondern auch dosisintensiviert war. Für das Gesamtüberleben ergibt sich nur für das wöchentliche Paclitaxel ein Vorteil gegenüber 3-wöchentlichem Paclitaxel (Odds Ratio 1,32; p=0,01) (5).

Eine Verkürzung des Therapieintervalles von 3 auf 2 Wochen bei unveränderter Dosis erfordert die primäre Prophylaxe mit G-CSF bzw. Pegfilgrastim. Die CALGB-C9741-Studie verglich eine Kombinationschemotherapie mit einer sequenziellen Chemotherapie und ein 3-wöchentliches Intervall mit einem dosisdichten 2-wöchigen Intervall (6). Die Gesamtdosis der eingesetzten Substanzen (Doxorubicin, Paclitaxel, Cyclophosphamid) war in allen 4 Armen identisch. Rekrutiert wurden nodal-positive Patientinnen, die mediane Anzahl tumorös befallener Lymphknoten lag bei 3. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren fand sich für die dosisdichte Chemotherapie eine signifikante Verbesserung sowohl im rezidivfreien als auch im Gesamtüberleben (7), allerdings profitierten in der Subgruppenanalyse nur die Hormonrezeptor-negativen Patientinnen von der dosisdichten Therapie.

Mit einer identischen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren konnte die AGO-Studie bestätigen, dass durch eine dosisintensivierte und dosisdichte Chemotherapie (ETC) sowohl das rezidivfreie als auch das Gesamtüberleben im Vergleich mit einer konventionellen Chemotherapie signifikant verbessert werden (Abb. 2). Im Gegensatz zur CALGB-Studie rekrutierte die AGO-Studie nur Patientinnen mit ≥ 4 befallenen Lymphknoten, im Median waren 8 Lymphknoten tumorös befallen. Damit sind beide Studien vom Risikokollektiv sehr unterschiedlich. Für die Interpretation beider Studien ist wichtig, dass die Kontrollarme in der CALGB-C9741- und der AGO-Studie vergleichbar waren (4x AC 60/600 mg/m2 oder 4x EC 90/600 mg/m2 → 4x Paclitaxel 175 mg/m2). Das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben lag in der AGO-Studie bei 70% vs. 62% (p=0,0008) und das 5-Jahres-Gesamtüberleben bei 82% vs. 77% (p=0,029) (Abb. 3) zugunsten des dosisdichten ETC-Armes (8). Dies sind die besten Ergebnisse, die für ein Hochrisikokollektiv mit ≥ 4 befallenen Lymphknoten jemals publiziert wurden. Diese Ergebnisse sind umso bemerkenswerter, als dass die Patientinnen weder Trastuzumab, Bisphosphonate noch eine Upfront-Therapie mit Aromataseinhibitoren erhalten haben.

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Abb. 2: ETC-Studiendesign.

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Abb. 3: 5-Jahres-Überleben in der ETC-Studie (8).

Die Daten zum 8-Jahres-Follow-up (9) bestätigen die dauerhafte Überlegenheit des ETC-Regimes. Alle Subgruppen (prä- vs. postmenopausal, ER-positiv vs. ER-negativ, 4-9 vs. ≥ 10 tumorös befallene Lymphknoten, HER2-positiv vs. HER2-negativ) erzielten einen signifikanten Vorteil durch die intensivierte, dosisdichte Therapie. Der signifikante Vorteil auch für die Hormonrezeptor-positiven Patientinnen stellt einen bemerkenswerten Unterschied zur CALGB-C9741-Studie dar.

Hervorzuheben ist auch, dass die dosisdichte Chemotherapie eine absolut sichere Therapie ist. Weder in der CALGB- noch in der AGO-Studie wurden Todesfälle unter der dosisdichten Chemotherapie beschrieben. Damit sind dosisdichte Therapien mit G-CSF- bzw. Pegfilgrastim-Support sicherer als konventionelle Chemotherapien, bei denen unverändert mit einer therapiebedingten Mortalität zwischen 0,3-0,8% zu rechnen ist. Auch das sekundäre Leukämierisiko ist mit einer Nachbeobachtungsdauer von 5 Jahren in der ETC-Studie nicht erhöht (0,6% im ETC-Arm).

Negative Studien zur dosisdichten Chemotherapie sind mutmaßlich durch ein Design bedingt, das dem heutigen Kenntnisstand an eine optimale Chemotherapie nicht mehr genügt. So zeigte eine italienische Studie (GONO MIG) keinen Vorteil einer dosisdichten Chemotherapie (10). In dieser Studie erhielten die Patientinnen 6 Zyklen FE60C, die entweder 3- oder 2-wöchentlich appliziert wurden. Die kumulative Gesamtdosis von Epirubicin betrug in beiden Armen 360 mg/m2, was der Hälfte der Gesamtdosis des kanadischen FEC-Regimes entspricht. Epirubicin wurde also in beiden Armen unterdosiert. Auch die Dosisdichte war mit 30 bzw. 20 mg/m2/Woche im unteren Wirkungsbereich anzusiedeln. Der negative Ausgang des GONO-MIG-Trials zeigt, dass die Verwendung einer adäquaten kumulativen Gesamtdosis, in diesem Falle von Epirubicin, eine notwendige Voraussetzung für die Effektivität der dosisdichten Chemotherapie ist.

Auch die neoadjuvante GEPARDUO-Studie konnte keinen Vorteil für 4 Zyklen einer dosisdichten Chemotherapie mit Doxorubicin/Docetaxel zeigen (11). Die 4 Zyklen der dosisdichten Chemotherapie wurden gegen eines der anerkannten Anthrazyklin-/Taxan-haltigen Standardregime getestet (EC→DOC) mit einer Gesamtzahl von 8 Zyklen. Ist die Dauer der Chemotherapie im dosisdichten Arm zu kurz – wie im vorliegenden Fall – so ist es wiederum nicht überraschend, dass keine Überlegenheit gegenüber einer konventionell optimalen Chemotherapie bestehend aus 8 Zyklen gezeigt werden kann. Dass die Dauer der adjuvanten Chemotherapie mitentscheidend für den Therapieerfolg ist, kennen wir aus den Ergebnissen mehrerer adjuvanter Therapiestudien (12).

Die Überlegenheit der dosisdichten Chemotherapie wird mittlerweile auch in Meta-Analysen bestätigt (13). Im Gegensatz zu den Daten der ETC-Studie der AGO ergibt sich aus den anderen dosisdichten Studien, dass v.a. Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren von der dosisdichten Chemotherapie profitieren.

Die Rekrutierung der GAIN-Studie als Nachfolge der ETC-Studie wurde im Herbst 2008 mit mehr als 3.000 Patienten beendet. ETC stellte den Standardarm dar, der experimentelle Arm bestand aus der Gabe von 4 Zyklen EC-dosisdicht, gefolgt von einer wöchentlichen Gabe der Kombination Paclitaxel und Capecitabin. Die Ergebnisse dieser Studie stehen noch aus.

Im Rahmen der GAIN-Studie erfolgte ein Amendment, das eine Reduktion der Dosis von Cyclophosphamid von 2.500 mg/m2 auf 2.000 mg/m2 festlegte. Das ETC-Regime sollte heute ausschließlich in dieser Dosierung gegeben werden.

Die aktuellen Empfehlungen der Kommission Mamma der AGO zum Einsatz der dosisdichten Chemotherapie bei nodal-positiven Patientinnen werden in Tabelle 2 gezeigt (LoE 1b, GR B, AGO++). Sowohl die konventionelle dosisdichte Therapie (4x EC gefolgt von 12x Paclitaxel weekly) als auch das ETC-Regime werden mit dem höchsten Empfehlungsgrad („++“) versehen.

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Tab. 2: Empfehlungen der Organkommission Mamma zur dosisdichten Chemotherapie.

Fazit

Dosisdichte Therapien mit Paclitaxel haben nochmals eine höhere Effektivität als konventionell dosierte Anthrazyklin-/Taxan-haltige Regime. In der Hochrisikosituation mit 4 und mehr tumorös befallenen Lymphknoten hat das ETC-Regime die erste Priorität.

5 Prof. Dr. med. Volker Möbus

Klinikum Frankfurt Höchst
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Gotenstrasse 6-8
65929 Frankfurt am Main

Tel.: 069 3106 2339
Fax: 069 3106 2555

E-Mail: volker.moebus@klinikumfrankfurt.de


Abstract

V. Möbus, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Frankfurt am Main.

Also in 2012 the number of tumour positive lymph nodes is still regarded as the prognostically most important factor. Besides the number of positive lymph nodes, tumour size, grading of the tumor, age of the patient, low hormone receptor expression, high proliferation (Ki-67 ≥ 20%), HER2 overexpression and extensive vascular invasion are accepted as additional risk factors. A positive lymph node status does not automatically imply the indication of adjuvant chemotherapy but also tumour biological risk factors are decisive for this indication. Thus, in 1-3 positive lymph nodes the indication for chemotherapy is not obligatory but depends on the gene profile and the immunohistological profile of the tumour respectively (e.g. luminal A versus luminal B, basal-like, normal breast like, HER2 pos.). The patient‘s age and wish should also be taken into consideration. It has, however, been agreed upon that patients with 4 and more tumour positive lymph nodes receive an adjuvant chemotherapy regardless of other prognostic factors. Besides the recognized anthracycline and taxane-based chemotherapies of the third generation, dose-dense regimen have to be preferred in case of a high risk breast cancer. An advantage of dose-dense regimens has been shown independently in different studies.

Keywords: Breast cancer, adjuvant chemotherapy, dose-dense chemotherapy


Literaturhinweise:

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(2) Nitz U, Huober J, Lisboa B, et al. Superiority of sequential docetaxel over standard FE100C in patients with intermediate risk breast cancer: survival results of the randomized intergroup phase III trial EC-Doc. Cancer Res 69 (2009), suppl; abstr 78
(3) Bonadonna G, Valagussa P. Doseresponse effect of adjuvant chemotherapy in breast cancer. N Engl J Med 304 (1981) 10-15
(4) Hryniuk W, Levine MN. Analysis of dose intensity for adjuvant chemotherapy trials in stage II breast cancer. J Clin Oncol 1986; 4:1162-1170
(5) Sparano JA, Wang M, Martino S, et al: Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl. J Med 358: 1663-1671, 2008
(6) Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: First report of intergroup trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003; 21:1431-1439
(7) Hudis C, Citron M, Berry D, et al: Five-year follow-up of INT C9741: Dose-dense chemotherapy is safe and effective. Breast Cancer Res Treat 94:S20, 2005 (suppl; abstr 41)
(8) Möbus V, Jackisch C, Lueck HJ, et al. (2010): Intense dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin, paclitaxel and cyclophosphamide compared with conventionally scheduled chemotherapy in high-risk primary breast cancer (> 4+ LN): Mature results of an AGO-phase-III study. J Clin Oncol 2010; 28:2874-2880
(9) Möbus V, Thomssen C, Lueck H, et al. Intense dose-dense (idd) sequential chemotherapy with epirubicin (E), paclitaxel (T), and cyclophosphamide (C) (ETC) compared with conventionally scheduled chemotherapy in high-risk breast cancer patients (> 3+LN): Eight-year follow-up analysis. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1018)
(10) Venturini M, Del Mastro L, Aitini E, et al. Dose-dense adjuvant chemotherapy in early breast cancer patients: Results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 97: 1724-1733, 2005
(11) Kaufmann M, Eiermann M, Schuette J, et al. Longterm results from the neoad-juvant Gepar Duo trial: A randomised, multicenter, open phase III study comparing a dose-intensified 8-week schedule of doxorubicin hydrochloride and docetaxel (ADoc) with a sequential 24-week schedule of doxorubicin hydrochloride/cyclophosphamide followed by docetaxel (AC-Doc) regimen as preoperative therapy (NACT) in patients (pts) with operable breast cancer (BC). J Clin Oncol 28: 2010 (suppl; abstr 537)
(12) Swain S, Jeong J, Geyer C, et al. Longer therapy, Iatrogenic Amenorrhea, and Survival in Early Breast Cancer, N Engl J Med 2010; 362: 2053-2065.
(13) Bonilla L, Ben-Aharon I, Vidal l, et al. Dose-dense chemotherapy in nonme-tastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Natl Cancer Inst 102(24):1845-1854, 2010
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