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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. Juni 2014

GMMG-Studiengruppe

Innovative Therapien für Myelom-Patienten in Deutschland

B. Hügle-Dörr, U. Bertsch, J. Schlenzka, H. Goldschmidt, Med. Klinik V Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg.

Die GMMG-Studiengruppe (German Speaking Myeloma Multicenter Group) führt seit ihrer Gründung 1996 akademische Phase-II- und Phase-III-Studien bei Patienten mit neu diagnostiziertem und rezidiviertem Multiplen Myelom durch. Das Netzwerk erreicht über 40 Transplantationszentren und mehr als 100 niedergelassene Onkologen und Krankenhäuser der Grundversorgung. In der Vergangenheit wurden überwiegend Studien zur Optimierung der Hochdosistherapie realisiert, aktuell sind auch Studien für nicht transplantierbare Patienten in Vorbereitung. Die GMMG-Studien zeichnen sich durch eine standardisierte Diagnostik und ein anspruchsvolles wissenschaftliches Begleitprogramm aus. Umfangreiche Qualitätssicherungsmaßnahmen gewährleisten eine hohe Datenqualität. Aufgrund der Studienergebnisse erarbeitet die Studiengruppe Therapieempfehlungen und Therapiestandards beim Multiplen Myelom.

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Fachinformation
 

Die Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation gilt heute als Standard für die Behandlung von Myelompatienten bis zum 70. Lebensjahr. Durch Kombination mit neuen Substanzen (u.a. Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid) konnten die Ansprechraten der Therapie weiter verbessert und das Überleben verlängert werden (Übersicht bei (1)). Die GMMG-Studiengruppe hat in der Vergangenheit mehrere große multizentrische Studien zur Hochdosis-Chemotherapie und autologer Blutstammzelltransplantation durchgeführt (siehe Tab. 1). Aktuell wurde die Rekrutierung der multizentrischen MM5-Studie mit 604 Patienten (Primärtherapie) im November 2013 beendet, für die Rekrutierung offen ist eine Studie zum Stellenwert der frühen vs. späten Transplantation im Rezidiv (ReLApsE). In Kürze werden die GMMG-PERSPECTIVE-Studie (Rezidivtherapie) sowie die GMMG-BPV-Studie zur Primärtherapie bei nicht transplantierbaren Patienten eröffnet. Im Herbst 2014 ist der Studien-
start der HD6-Studie (Primärtherapie) geplant, eine Phase-II-Studie für Rezidiv-
patienten mit BRAF-V600 Mutation ist in Planung (BIRMA-Studie). Eine Darstellung des Krankheitsverlaufs des Multiplen Myeloms und die Platzierung der aktuellen GMMG-Studien zeigt Abb. 1.

 

Tab. 1: Übersicht über abgeschlossene, offene und geplante GMMG-Studien.

GMMG-Studien

HD1-HD3-Studie

In der GMMG-HD1-Studie wurde bereits in den Jahren 1996-1998 die Tandem-Hochdosistherapie mit Melphalan 200 mg/m² etabliert. Die GMMG-HD2-Studie hat die Induktionsschemata VID (Vincristin, Idarubicin, Dexamethason) und VAD (Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason) und die Einzel- vs. Doppeltransplantation geprüft (2). Die prospektive randomisierte GMMG-HD3-Studie wurde gemeinsam mit der holländischen HOVON-Studiengruppe durchgeführt. In dieser Studie wurde die Bedeutung von Thalidomid als Teil der Induktionstherapie (TAD: Thalidomid, Doxorubicin, Dexamethason) und als Erhaltungstherapie nach sequenzieller Hochdosistherapie und Blutstammzelltransplantation untersucht. Die Studie erfolgte in Kooperation mit der europäischen Knochenmarktransplantationsgruppe (EBMT), Hochrisikopatienten konnten aus der HD3-Studie in eine Studie zur allogenen Transplantation wechseln (3-5). Die Ergebnisse der EBMT-Allo-Studie zeigten einen wirksamen Graft-versus-Myeloma Effekt, jedoch auch eine erhöhte Toxizität im Arm mit allogener Stammzelltransplantation im Vergleich zum Arm mit autologer Stammzelltransplantation (6, 7).
 

Abb. 1: GMMG-Studien in verschiedenen Abschnitten des Krankheitsverlaufs beim Multiplen Myelom.
 

HD4-Studie

Die GMMG-HD4-Studie wurde 2005 initiiert. Eine Förderung dieser Studie durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und die Unterstützung durch die pharmazeutische Industrie machten eine Durchführung gemäß der Good Clinial Practice (GCP) möglich. Innerhalb von drei Jahren konnten deutschlandweit 399 Patienten rekrutiert werden. Zusammen mit der holländischen HOVON-Studiengruppe (HOVON-65-Studie) wurde die postulierte Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch zusätzliche Applikation von Bortezomib innerhalb eines Hochdosiskonzepts bei 833 Patienten untersucht. Im wissenschaftlichen Begleitprogramm wurde die prognostische Bedeutung von Risikofaktoren bei Diagnosestellung analysiert.

Daten der HOVON-65/GMMG-HD4-Studie belegen, dass Bortezomib in der Induktion und Erhaltungstherapie die Rate der kompletten Remissionen verbessert und hinsichtlich progressionsfreiem und Gesamtüberleben dem Standardarm (VAD Induktion, Erhaltungstherapie mit Thalidomid) überlegen ist (8). Weiterhin konnte durch eine Subgruppenanalyse der günstige Therapieerfolg für Patienten mit Nierenschädigung innerhalb einer multizentrischen Studie aufgezeigt werden (9). Vergleichende Subgruppenanalysen deuten darauf hin, dass eine Bortezomib-Behandlung in Kombination mit doppelter Hochdosisbehandlung von Vorteil für das progressionsfreie und für das Gesamtüberleben ist (10), wobei Hochrisiko-Patienten (del17p) besonders profitieren (11). Für das Auftreten von Zweitmalignomen wurden im 5-Jahres-Follow-Up für beide Studienarme vergleichbare Raten ermittelt. (3% in PAD, Erhaltungstherapie mit Bortezomib vs. 5% in VAD, Erhaltungstherapie mit Thalidomid) (11).

MM5-Studie

Im Jahr 2010 wurde die GMMG-MM5-Studie zur Primärtherapie des Multiplen Myeloms initiiert. Die Rekrutierung konnte im November 2013 nach Einschluss von 604 Patienten beendet werden. Neben 31 GMMG-Transplantationszentren haben auch über 70 Praxen und Krankenhäuser der Grundversorgung erstmals als "assoziierte Prüfzentren" (12) an der Studie teilgenommen. In dieser großen randomisierten Phase-III-Studie wurden zwei primäre Studienziele formuliert: 1. der Vergleich von zwei Bortezomib-basierten Induktionstherapien PAd (Bortezomib, Doxorubicin, Dexamethason niedriger dosiert) versus VCD (Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason) und 2. die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (bis zum Erreichen einer kompletten Remission bzw. Therapie über zwei Jahre unabhängig von der Response). Inzwischen ist bereits die Auswertung zum ersten primären Endpunkt erfolgt. Die Nicht-Unterlegenheit von VCD im Vergleich zu PAd hinsichtlich Wirksamkeit und Toxizität konnte belegt werden. VCD ist somit bei der Analyse des Therapieansprechens eine gleichwertige Alternative zu PAd, assoziiert mit einem günstigeren Toxizitätsprofil (13, 14). Im Sommer 2014 wird eine weitere Zwischenanalyse mit Schwerpunkt auf die i.v. versus s.c. Applikation von Bortezomib erfolgen. Erste Ergebnisse zum progressionsfreien und Gesamt-
überleben werden im ersten Quartal 2017 erwartet.

In der MM5-Studie wird ein umfangreiches wissenschaftliches Begleit-
programm umgesetzt. So werden unter anderem Genexpressionsanalysen und iFISH (Interphase Fluorescence in situ Hybridization) Untersuchungen durchgeführt und die Remissionstiefe mittels MRD (Minimal Residual Disease) Diagnostik bestimmt.

ReLApsE-Studie

Der Nutzen der Hochdosistherapie gefolgt von autologer Blutstammzelltransplantation in der Rezidivtherapie ist bisher noch nicht durch voll-pu-
blizierte Phase-III-Studienergebnisse 
belegt. In der GMMG-ReLApsE-Phase-III-Studie wird in Zusammenarbeit mit der Studiengruppe Refraktäres Myelom der Stellenwert einer frühen versus einer Transplantation zu einem späteren Zeitpunkt im 1.-3. Rezidiv für Patienten bis 75 Jahre prospektiv untersucht (siehe Abb. 2).

 

Abb. 2: Design der GMMG-ReLApsE-Studie.
 

Die Studie wurde 2010 initiiert. Bisher nehmen 18 Prüfzentren an der ReLApsE-Studie teil, fast 50% der geplanten 282 Patienten sind aktuell rekrutiert. Aufgrund der Bedeutung dieser Fragestellung für zukünftige Therapieentscheidungen wurde die ReLApsE-Studie vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) als wichtige Studie weltweit eingestuft. Die Studie ist offen für die Rekrutierung, das Rekrutierungsende wird im Dezember 2015 erwartet.

Neue GMMG-Studien in Kürze


PERSPECTIVE-Studie für Myelom-Patienten im Rezidiv

In dieser multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Studie soll untersucht werden, ob eine Behandlung mit Pomalidomid in Kombination mit niedrig-dosiertem Dexamethason und intravenös appliziertem Cyclophos-
phamid im Falle eines suboptimalen Ansprechens oder erster Progression bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom die progressionsfreie Zeit verlängern kann. Primärer Endpunkt der Studie ist das beste objektive Ansprechen. Im wissenschaftlichen Begleitprogramm werden zytogenetische und genetische Risikofaktoren hinsichtlich ihrer Bedeutung für die Prognose des Myeloms im Rezidiv untersucht. Die PERSPECTIVE-Studie wird an 10 Zentren in Deutschland mit 60 Patienten durchgeführt werden. Die Studie ist bereits von Seiten der Bundesoberbehörde und Ethikkommission genehmigt und wird im Mai 2014 mit der Rekrutierung starten. Die Studienleitung hat PD Dr. K. Weisel, Universitätsklinikum Tübingen.

BPV-Studie zur Primärtherapie von nicht-transplantierbaren Myelom-Patienten

In dieser Phase-IIb-Studie wird die Primärtherapie mit Bendamustin, Prednison und Bortezomib (Velcade®) (BPV) bei Myelompatienten, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, untersucht. Primärer Endpunkt ist der Nachweis der Wirksamkeit des BPV-Regimes hinsichtlich der Reduktion der Tumorlast und des Therapieansprechens (Partial Response oder besser). Eine genetische Subgruppenanalyse (iFISH, Genexpression) hinsichtlich des Therapieansprechens und des Überlebens ist geplant. Insgesamt sollen 96 Patienten eingeschlossen werden. 15 teilnehmende Zentren überwiegend aus dem Bereich der niedergelassenen Onkologen werden teilnehmen. Die wissenschaftliche Leitung hat Prof. Dr. W. Knauf, Frankfurt. Studienbeginn ist voraussichtlich Juni 2014.

HD6-Studie zur Erstlinientherapie für transplantierbare Patienten

Aktuell ist die neue große multizentrische Phase-III-Studie zur Primärtherapie des Multiplen Myeloms für Patienten bis zu 70 Jahren in Vorbereitung. Neue Substanzen (Bortezomib, Lenalidomid) werden im Rahmen eines Hochdosiskonzepts mit dem therapeutischen monoklonalen Antikörper Elotuzumab, der gegen das Oberflächenantigen SLAMF7 gerichtet ist, kombiniert (siehe Abb. 3). Studienstart wird voraussichtlich September 2014 sein, Studienleiter ist Prof. Dr. H. Goldschmidt.

 

Abb. 3: Geplantes Design der GMMG-HD6-Studie.
 

BIRMA-Studie

Untersuchungen u.a. von Chapman et al. 2011 (15) haben an verschiedenen Tumorentitäten gezeigt, dass Patienten mit einer Mutation im BRAF-Gen (BRAF-V600), das im zellulären Signalweg involviert ist, von einer Behandlung mit RAF-Kinase-Inhibitoren wie z.B. Vemurafenib oder Dabrafenib, insbesondere in Kombination mit einer gleichzeitigen Hemmung der MEK-Kinase durch z.B. Trametinib, profitieren. Dies konnte kürzlich in einem Einzelfall auch für das Multiple Myelom von Andrulis et al. 2013 (16) bestätigt werden. In der neuen GMMG-BIRMA-Phase-II-Studie wird der therapeutische Nutzen der kombinierten Inhibition von BRAF und MEK bei Patienten mit refraktärem oder rezidivierten Multiplen Myelom und einer aktivierenden BRAF-V600 Mutation untersucht. Zwei neue kleine, hochselektive Moleküle (LGX818: RAF-Kinase-Inhibitor, MEK 162: Inhibitor von MEK (MAP-Kinase-Kinase)), die oral verfügbar sind, werden bei Patienten mit refraktärem Myelom geprüft. Die Studie wird in Zusammenarbeit mit dem Institut für Pathologie in Heidelberg durchgeführt, welches das Screening auf BRAF-V600 Mutationen durchführen wird. Mit der BIRMA-Studie wird eine neue GMMG-Studiengeneration mit Fokus auf die personalisierte Therapie von Myelom-Patienten beginnen. Studienleiter ist Dr. M. Raab, Heidelberg.

Wissenschaftliches Begleitprogramm und standardisierte Diagnostik

Die aktuellen GMMG-Studien zeichnen sich durch umfangreiche und anspruchsvolle wissenschaftliche Begleitprogramme und standardisierte Diagnostik aus. Neben Erkenntnissen über die Entstehung und Biologie des Multiplen Myeloms liefern die Ergebnisse des wissenschaftlichen Begleitprogramms auch Informationen z.B. über die Prognose- und Risikofaktoren. Die zentrale Diagnostik der GMMG-Studien erfolgt im Labor für Myelomforschung in Heidelberg (Leitung: Dr. D. Hose), am molekularbiologischen Labor der Sektion Multiples Myelom in Heidelberg (Leitung: Dr. N. Weinhold) sowie am Institut für Humangenetik in Heidelberg bei Prof. Dr. A. Jauch. So wurde beispielsweise in der HD4-Studie die prognostische Bedeutung von Risikofaktoren bei Diagnosestellung in Bezug auf das ereignisfreie Überleben untersucht (10, 11). Bei den aktuellen GMMG-Studien wird bei allen Patienten bei Studieneinschluss eine zentrale Zytogenetik (iFISH-Analyse mit mindestens 14 Sonden) durchgeführt. Die MM5-Studie untersucht in ihrem wissenschaftlichen Begleitprogramm darüber hinaus auch die erreichte Remissionstiefe mittels MRD-Diagnostik (Flow Cytometry, Bestimmung der freien Leichtketten im Serum, PCR (Polymerase Chain Reaction)), außerdem wird eine Genexpressionsanalyse durchgeführt. In der HD6-Studie wird das wissenschaftliche Begleitprogramm neben einer umfangreichen zytogenetischen Analyse, Sequenzierung und Genexpressionsuntersuchungen auch die Bildgebung zur Remissionsbeurteilung umfassen.

Therapiestandards


Aufgrund der Studienergebnisse erarbeitet die GMMG-Studienleitgruppe Therapieempfehlungen und Therapiestandards für Myelom-Patienten. Derzeit hat die GMMG-Studiengruppe folgende Standards definiert:

- Hochdosischemotherapie mit Melphalan 200 und autologe Stammzelltransplantation für Patienten bis 70 Jahre
- 2. Hochdosischemotherapie mit Melphalan 200 und autologe Stammzelltransplantation bei Nicht-Erreichen einer nCR/CR
- Bortezomib-basierte Induktionsbehandlung (PAd und VCD).

Mitglieder der Studienleitgruppe sind: Prof. Dr. K. Neben, Baden-Baden, PD Dr. I. Blau, Berlin, Prof. Dr. I. Schmidt-Wolf, Bonn, PD Dr. M. Hänel, Chemnitz, Dr. N. Peter, Cottbus, Prof. B. Lathan, Dortmund, Prof. Dr. U. Dührsen, Essen, Prof. Dr. W. Knauf, Frankfurt, PD Dr. H. Martin, Frankfurt, Dr. G. Schließer, Gießen, Dr. H. Salwender, Hamburg, Prof. Dr. H. Goldschmidt, Heidelberg, PD Dr. C. Scheid, Köln und PD Dr. K. Weisel, Tübingen.

Netzwerk und Infrastruktur in der Studiengruppe

Aktuell verfügt das Netzwerk der GMMG-Studiengruppe über ca. 40 Transplantationszentren und mehr als 100 niedergelassene Onkologen und Hämatologen und Krankenhäuser der Grundversorgung, mit denen in Zukunft die Zusammenarbeit noch intensiviert werden soll. Durch die deutschlandweite Vernetzung profitieren die Patienten durch eine möglichst heimatnahe Behandlung im Rahmen der Studien. In den letzten Jahren wurde in der Studienzentrale in Heidelberg (Leitung: Dr. U. Bertsch) die Infrastruktur zur Durchführung großer multizentrischer Studien weiter ausgebaut. Seit 2005 werden die GMMG-Studien in Zusammenarbeit mit dem Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg nach den Leitlinien der Good Clinical Practice (GCP) durchgeführt. Umfangreiche Qualitätssicherungsmaßnahmen führen zu einer hohen Qualität und Validität der erhobenen Studiendaten. Jährlich werden in zwei Studientreffen neue Ergebnisse und Projekte vorgestellt und diskutiert und eine Weiterbildung angeboten (siehe Abb. 4).
 

Abb. 4: Mitglieder der GMMG-Studiengruppe beim Studientreffen in Heidelberg im Oktober 2012.
 


Die GMMG-Studiengruppe ist Mitglied im Kompetenznetz Maligne Lymphome und arbeitet eng mit anderen Studiengruppen zusammen (holländische HOVON-Studiengruppe, EBMT-Studiengruppe, Studiengruppe Refraktäres Myelom u.a.).

Fazit

Die GMMG-Studiengruppe hat sich zum Ziel gesetzt, möglichst vielen 
Myelom-Patienten in Deutschland Zugang zu neuen Therapien und moderner Diagnostik im Rahmen akademischer klinischer Studien (Investigator Initiated Trials, IIT) zu ermöglichen. Hierzu werden Studien zur Primär- und zur Rezidivtherapie sowohl für transplantierbare als auch für Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, angeboten. Wissenschaftliche Begleitprogramme tragen zum besseren Verständnis der Entstehung und der Biologie des Multiplen Myeloms bei und führen zur besseren Einschätzung von Risiko- und Prognosefaktoren. Der Ausbau des GMMG-Netzwerks und die Einbeziehung weiterer niedergelassener Onkologen und Krankenhäuser der Grundversorgung in große akademische Studien ermöglicht vielen Patienten eine heimatnahe Behandlung. Gute Rekrutierungsraten und hohe Datenqualität führen zu schnell verfügbaren und belastbaren Ergebnissen, die zügig in der Erarbeitung von Therapiestandards und direkt in der Patientenbehandlung umgesetzt werden können.



 

Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt

Leiter der Sektion Multiples Myelom der Medizinischen Klinik V und des NCT Heidelberg
Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Tel.: 06221/568 003
E-Mail: hartmut.goldschmidt@med.uni-heidelberg.de



Abstract

B. Hügle-Dörr, U. Bertsch, J. Schlenzka, H. Goldschmidt, Med. Klinik V Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg

Since its foundation in 1996 the GMMG study group (German Speaking Myeloma Multicentre Group) conducts academic phase II and III clinical trials in patients with newly diagnosed and relapsed Multiple Myeloma. At the moment the network encompasses about 40 transplantation centres and more than 100 established local oncologists and smaller hospitals. Mainly high dose therapy trials have been conducted in the past but there are currently also clinical trials for patients who are not eligible for transplantation. The GMMG clinical trials stand out due to a modern diagnostic and a sophisticated scientific programme. Comprehensive quality control measurements ensure high data quality. Based on the study results the study group develops therapy recommendations and therapy standards for Multiple Myeloma.

Keywords: multiple myeloma, autologous stem cell transplantation, clinical trials, novel drugs, GMMG (German speaking myeloma multicenter group), investigator initiated trials (IIT)



Literaturhinweise:

(1) Goldschmidt, H. Diagnose, Therapiestrategien und aktuelle Studien beim Multiplen Myelom. Journal Onkologie 07/2012:184-189.
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(6) Björkstrand B, Iacobelli S, Hegenbart U et al. Tandem autologous/reduced-intensity conditioning allogenic stem cell transplantation versus autologous transplantation in myeloma: long-term follow-up. J Clin Oncol 2011; 29(22):3016-3022.
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(8) Sonneveld P, Schmidt-Wolf IGH, van der Holt B et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol 2012; 30:2946-2955.
(9) Scheid C, Sonneveld P, Schmidt-Wolf IGH et al. Bortezomib before and after autologous stem cell transplantation overcomes the negative prognostic impact of renal impairment in newly diagnosed multiple myeloma: a subgroup analysis from the HOVON-65/GMMG-HD4 trial. Haematologica 2013; 99(1):148-154.
(10) Sonneveld P, Scheid C, von der Holt B et al. Bortezomib Induction and Maintenance Treatment Improves Survival In Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Extended Follow-Up Of The HOVON-65/GMMG-HD4 Trial. 55th ASH Annual Meeting 2013; Abstr. #404.
(11) Neben K, Lokhorst HM, Jauch A, et al. Administration of bortezomib before and after autologous stem cell transplantation improves outcome in multiple myeloma patients with deletion 17p. Blood 2012; 119:940-948.
(12) Schurich B, Bertsch U, Hügle-Dörr B. Außen vor oder mit dabei? Assoziierte Zentren in onkologischen Studien - ein neues Konzept zur Einbeziehung von niedergelassenen internistischen Onkologen in komplexen Prüfer-initiierten Studien. Deutsches Ärzteblatt 2013; 110(5):176-177.
(13) Goldschmidt H, Dürig J, Bertsch U et al. GMMG MM5 trial in newly diagnosed multiple myeloma to evaluate PAd vs. VCD induction prior to high dose treatment followed by lenalidomide consolidation and maintenance - final analysis on induction therapy. 55th ASH Annual Meeting 2013; Abstr. #3369.
(14) Mai EK, Bertsch U, Dürig J et al. Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone (VCD) is equally effective and has a favorable toxicity profile compared to bortezomib/doxorubicin/dexamethasone (PAd) as induction therapy in newly diagnosed, transplant eligible myeloma patients: results from the multicenter, phase III clinical trial GMMG-MM5. In Vorbereitung (2014).
(15) Chapman PB, Hauschild C, Robert JB et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. The New England journal of medicine 2011; 364:2507-2516.
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