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13. März 2012

Induktions- und Erhaltungstherapie bei indolenten B-Zell-Lymphomen

A. Viardot1, C. Buske1,2, 1Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, 2CCC Ulm, Institut für experimentelle Tumorforschung, Universität Ulm.

Indolente Lymphome zeichnen sich durch ein langsames Wachstum und einen jahrelangen asymptomatischen Verlauf aus. Im letzten Jahrzehnt hat sich das Überleben für Patienten mit follikulärem Lymphom deutlich verbessert. Bis heute ist es therapeutischer Standard, erst bei Auftreten von Symptomen eine Therapie einzuleiten. Als Induktion wird eine Kombination aus 6-8 Zyklen einer Chemotherapie mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab durchgeführt. Da in den letzten Jahren die Intensität und Toxizität der Induktions- und Konsolidierungstherapie geringer wurde, liegt ein neuer Schwerpunkt auf der Erhaltungstherapie mit Rituximab oder anderen Substanzen. Auch in den nächsten Jahren wird sich durch den Einsatz neuer zielgerichteter Medikamente der Trend zu effektiven, aber nebenwirkungsarmen Therapieformen weiterentwickeln.
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Indolente Lymphome

Ungefähr die Hälfte aller B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome gelten als indolent oder niedrig maligne. Sie teilen sowohl biologische Eigenschaften wie z.B. eine niedrige Proliferationsrate und ein reifzelliges Aussehen der Lymphomzellen im histologischen Präparat als auch klinische Eigenschaften wie langsames Wachstum und eine asymptomatische Krankheitsphase zu Beginn der Erkrankung, teilweise über Jahre.

In der WHO-Klassifikation von 2008 [1] werden mehrere Entitäten unterschieden (Tab. 1). Der häufigste Vertreter ist das follikuläre Lymphom, gefolgt von Morbus Waldenström und den (nodalen) Marginalzonenlymphomen. Ziel dieses Übersichtsartikels ist die Darstellung der Therapiestrategien bei diesen häufigen Entitäten, während insbesondere die extranodalen und splenischen Marginalzonenlymphome oder andere seltene indolente Lymphome therapeutische Besonderheiten haben und deshalb hier nicht behandelt werden.

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Tab. 1: Indolente B-Zell-Lymphome gemäß der WHO-Klassifikation von 2008 [1].

Wie bei kaum einer anderen Tumorentität gibt es in Fachkreisen zum Teil große Differenzen über die beste Therapiestrategie. In der amerikanischen Lymphocare-Studie [2] wurde unter Experten die Frage der initialen Therapie bei Patienten mit follikulären Lymphomen sehr heterogen beantwortet: 52% bevorzugten eine Chemoimmuntherapie, 18% ein abwartendes Verhalten („watch and wait”) und 14% eine Monotherapie mit dem gegen das B-Zell-Antigen CD20 gerichteten Rituximab. Bei lokalisierten Stadien gab es in dieser Umfrage sogar noch größere Unterschiede. In Europa würden vermutlich noch mehr Experten zu einem abwartenden Verhalten tendieren.

Aufgrund der aktuellen Studienlage lassen sich dennoch viele klare Empfehlung zum Vorgehen bei follikulären Lymphomen, Morbus Waldenström und nodalen Marginalzonenlymphomen ableiten, die in dieser Übersicht zusammengefasst werden (siehe auch Therapierichtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie unter http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia).

Wann ist eine Induktionstherapie indiziert?

Eine der wichtigsten Kontroversen betrifft die Frage, wann eine Therapie indiziert ist. Akzeptierter Standard ist das „watch and wait“ bis zum Auftreten von klinischen Symptomen (z.B. analog zu international gültigen Kriterien wie GELF oder NCCN) (Tab. 2). Dieses Vorgehen wird durch zwei randomisierte Studien unterstützt. In einer Studie der „British National Lymphoma Investigation“ (BNLI) mit einer medianen Beobachtungszeit von 16 Jahren wurden 309 Patienten direkt nach Erstdiagnose entweder mit Chlorambucil behandelt oder es wurde abgewartet [3]. Dabei zeigte sich zwischen beiden Gruppen kein Überlebensvorteil. Fast 20% der Patienten erhielten im gesamten Beobachtungszeitraum keine Therapie, bei den über 70-Jährigen blieben 40% ohne Therapie. In einer zweiten randomisierten Studie mit kürzerer Nachbeobachtungszeit [4] wurde mit Prednimustin, Interferon oder mit „watch and wait“ behandelt, ebenfalls ohne Vorteile im Gesamtüberleben für die Patienten.

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Tab. 2: Internationale Kriterien für den Therapiestart beim follikulären Lymphom.

Nachdem sich aber in den letzten Jahren immer effektivere Therapien durchgesetzt haben, mit denen nicht nur Krankheitskontrolle, sondern auch das Erreichen einer kompletten (molekularen) Remission möglich ist, stellt sich die Frage, ob „watch and wait“ heute noch zeitgemäß ist. Insbesondere, da monoklonale Antikörper wie Rituximab umso effektiver sind, je kleiner die Tumorlast ist.

In einer aktuellen Studie des BNLI [5] wurde „watch and wait“ gegen 4 Zyklen Induktionstherapie mit Rituximab oder 4 Zyklen Induktion gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie alle 2 Monate über 2 Jahre randomisiert. Die Zeit bis zur Initiierung einer Chemotherapie war bei den mit Rituximab behandelten Patienten etwa 2 Jahre länger als bei den nicht behandelten Patienten. Allerdings zeigte sich nach 3 Jahren erwartungsgemäß noch kein Überlebensvorteil für alle 3 Arme, und es ist noch unklar, ob Patienten nach einer Rituximab-Monotherapie auf eine Chemoimmuntherapie ähnlich wie unbehandelte Patienten ansprechen, so dass man aus dieser Studie derzeit keinen neuen Standard ableiten kann. Daher gilt eine „watch and wait“-Strategie bis heute als Therapiestandard.

Induktionstherapie beim follikulären Lymphom

Wenn ein symptomatisches Stadium erreicht ist, ist eine Chemoimmuntherapie mit Rituximab indiziert. Die Hinzunahme von 6-8 Gaben Rituximab führten in mindestens 4 großen randomisierten Studien [6-9] zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens (Tab. 3). Dagegen ist die Frage, welche Chemotherapie der beste Kombinationspartner für Rituximab ist, offen. Neben CHOP sind Fludarabin-haltige Schemata (FC, FM, FND, FCM), Bendamustin, CVP und MCP mögliche Alternativen.

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Tab. 3: Randomisierte Studien zu Rituximab in der Induktionstherapie von follikulären Lymphomen.
CVP=Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; CHOP=Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Prednison; MCP=Mitoxantron, Chlorambucil, Prednison; CHVP+I=Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison, Interferon-alpha; PFS=Progressionsfreies Überleben; OS=Gesamtüberleben; *Zeit bis zum Therapieversagen.

In Abstractform liegen die Ergebnisse der PRIMA- und der FOLL05-IIL-Studie [10, 11] vor, bei denen jeweils Patienten zwischen R-CHOP, R-CVP und R-F(C)M randomisiert wurden. In beiden Studien war der in den USA gebräuchliche R-CVP-Arm hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens unterlegen. Im Fludarabin-haltigen Arm zeigte sich eine erhöhte Toxizität und in der PRIMA-Studie eine Übersterblichkeit, eine Beobachtung, die auch bei anderen Studien bei Mantelzell-Lymphom [12] und CLL [13] besonders bei älteren Patienten gemacht wurde.

Somit ist das R-CHOP-Schema das derzeit durch Studien am besten belegte und am weitesten verbreitete Induktionsschema. In der StIL-003-Studie wurde R-CHOP mit der Kombination von Rituximab und Bendamustin randomisiert getestet [14]. Dabei war nicht nur (erwartungsgemäß) die Toxizität bei R-Bendamustin geringer (keine Alopezie, geringere Hämatotoxizität, Infektionen, Stomatitis und Polyneuropathie), sondern es zeigten sich signifikante Vorteile in der Rate an kompletten Remissionen, progressionsfreiem Überleben und Zeit zur nächsten Behandlung. Somit kann Bendamustin ebenfalls als erste Wahl in der Induktionstherapie beim follikulären Lymphom gelten, was allerdings derzeit aufgrund des inkompletten Zulassungsstatus erschwert ist.

In aktuellen Studien wird versucht, die Induktionstherapie komplett ohne Chemotherapie mit zielgerichteten neuen Substanzen durchzuführen. Mit einer einmaligen Radioimmuntherapie mit einem gegen CD20 gerichteten und einem radioaktiven Teilchen gekoppelten Antikörper – mit Iod-131 Tositumomab [15] und Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan [16] – können ähnliche Remission wie mit mehreren Zyklen einer Chemoimmuntherapie erzielt werden. Vielversprechend ist auch die Kombination von Lenalidomid und Rituximab; mit dieser chemotherapiefreien Kombination konnte in einer Phase-II-Studie eine komplette Remissionsrate von 85% bei Patienten mit follikulären Lymphomen erzielt werden [17]. Randomisierte Studien sind geplant.

Induktionstherapie bei anderen indolenten Lymphomen

Schon deshalb, weil in vielen, auch einigen oben genannten Studien nicht nur follikuläre Lymphome, sondern auch andere indolente Lymphome mit eingeschlossen wurden, unterscheiden sich die Therapiealgorithmen nicht wesentlich von denen des follikulären Lymphoms.

Ein Sonderfall ist der Morbus Waldenström, bei dem ein stark erhöhtes Paraprotein IgM mit klinisch relevantem Hyperviskositätssyndrom, Polyneuropathie, Amyloidose, Kryoglobinämie oder Kälteagglutininen ebenfalls eine Therapieindikation ergibt, bei der in einigen Fällen zunächst Plasmapheresen zur symptomatischen Behandlung durchgeführt werden.

In der bislang größten randomisierten Studie mit 418 Patienten mit Morbus Waldenström war eine Fludarabin-Monotherapie einer Chlorambucil-Therapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens signifikant überlegen [18]. Fludarabin war in einer weiteren randomisierten Studie [19] einem Schema aus Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednison (CAP) hinsichtlich der Responserate und dem ereignisfreien Überleben beim rezidivierten Morbus Waldenström überlegen. Einschränkend gibt es aber Hinweise bei anderen Lymphomen, dass gerade bei älteren Patienten Fludarabin relativ toxisch ist [10, 12, 13].

Ähnlich wie bei anderen indolenten Lymphomen kann auch die Hinzunahme von Rituximab als Standard gelten. In einer Subgruppe der GLSG-Studie [20] mit 64 Patienten mit lymphoplasmazellulärem Lymphom (LPL), davon 48 Patienten mit Morbus Waldenström, führte die Hinzunahme von Rituximab zu CHOP zu einer verbesserten Gesamtansprechrate und zu einer verlängerten Zeit bis zum Therapieversagen (63 vs. 22 Monate). Neben R-CHOP kann man Rituximab auch mit CVP oder CP (Vermeiden von Vincristin bei Polyneuropathie) kombinieren [21].

In der StIL-NHL-003-Studie [14] zeigte sich in einer Untergruppe von 41 Patienten mit Morbus Waldenström ein signifikanter Vorteil im progressionsfreien Überleben für R-Bendamustin im Vergleich zu R-CHOP, in der StIL-NHL-002-Studie [22] war ein Vorteil für R-Bendamustin verglichen mit R-F zu beobachten.

Auch die Kombination von Rituximab und Bortezomib (+/- Dexamethason) wies eine gute und rasche Aktivität sowohl firstline als auch im Rezidiv auf [23-24]. In Fällen mit hohem Paraprotein wird diese derzeit nicht zugelassene Kombination von Experten ausdrücklich empfohlen [21]. Bei älteren Patienten mit Komorbiditäten ist auch die Rituximab-Monotherapie grundsätzlich eine Therapieoption. Allerdings sind die Ansprechraten geringer als beim follikulären Lymphom, und auch die Zeit bis zum Ansprechen ist teilweise sehr lang, wodurch dieser Therapieansatz bei Patienten mit ausgeprägten Symptomen eher ungeeignet ist. Weiterhin muss bei einer Rituximab-Monotherapie unbedingt beachtet werden, dass es zum Teil zu einem pro-blematischen Anstieg des Paraproteins mit einer möglichen Verschlechterung der Hyperviskosität kommen kann, ein Phänomen, das bei Kombination des Rituximabs mit Chemotherapie kaum auftritt. Deshalb sollte bei Patienten mit hohen Paraproteinspiegeln eine Rituximab-Monotherapie nur mit Vorsicht appliziert werden bzw. gegebenenfalls vor Rituximab-Gabe Plasmapheresen zur Verringerung des IgM-Spiegels vorgeschaltet werden [21, 25].

Konsolidierungstherapie

Eine Konsolidierung nach Abschluss der Induktion dient zur Verbesserung der Remission und zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Beim follikulären Lymphom sind v.a. zwei Möglichkeiten in Studien evaluiert worden: die Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation und die Radioimmuntherapie.

Eine Hochdosischemotherapie, oft in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung, mit anschließender Gabe von zuvor mobilisierter Stammzelltransplantation (ASCT), gilt bis heute als einer der Standards bei rezidivierten Lymphomen für jüngere Patienten. In der Zeit vor Einführung von Rituximab in die Primärtherapie gab es 3 randomisierte Studien, die heterogene Ergebnisse hinsichtlich der Effektivität einer ASCT in erster Remission zeigten. In der deutschen Studiengruppe für niedrig-maligne Lymphome (GLSG) brachte die ASCT im Vergleich zur Interferon-Erhaltungstherapie eine Verdopplung des 5-Jahres-ereignisfreien Überlebens (33% vs. 65%) [26]. In einer Studie der französischen GOELAMS zeigte sich nach einem Follow-up von 9 Jahren [27] zwar ein klarer Vorteil im ereignisfreien Überleben (39% vs. 64%), aber kein Überlebensvorteil, auch wenn sich eine Plateaubildung im Hochdosisarm abzeichnete. In einer dritten Studie, der französischen GELA [28] war der Unterschied im ereignisfreien Überleben nach 7,5 Jahren nicht mehr signifikant (p=0,11), ebenso der Überlebensunterschied.

Durch die erhebliche Verbesserung der Standardchemotherapie durch die Hinzunahme von Rituximab, in Zukunft auch durch die Rituximab-Erhaltungstherapie, die Einführung von Bendamustin und weitere Innovationen, wird es immer schwieriger, einen Unterschied zur Hochdosischemotherapie festzustellen. Daher wird die Hochdosistherapie in der Primärtherapie von den meisten Studiengruppen nicht mehr verfolgt.

Eine bereits seit 2008 zugelassene Option ist die Konsolidierung mit dem an ein radioaktives Teilchen gekoppelten anti-CD20-Antikörper 90Y-Ibritumomab (Zevalin®). In der FIT-Studie [29] zeigte sich nach verschiedenen, jedoch meist nicht Rituximab-haltigen Induktionstherapien, eine Verbesserung der kompletten Remissionsrate von 53% auf 87% sowie eine hochsignifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens. Hauptkritik an dieser Studie ist, dass nur wenige Patienten eine Rituximab-haltige Induktionstherapie erhalten haben, was dem heutigen Standard entspricht. Damit ist nicht klar, ob bei Patienten, die eine moderne Standard-Induktionstherapie bekommen, eine Zevalin®-Konsolidierung ähnlich effektiv ist. Aufgrund der effektiven Möglichkeiten einer Erhaltungstherapie wird die Zevalin®-Konsolidierung in Deutschland vergleichsweise selten eingesetzt.

Erhaltungstherapie beim follikulären Lymphom

Erhaltung als therapeutisches Prinzip bei hämatologischen Erkrankungen wurde erstmals vor über 40 Jahren bei der akuten lymphatischen Leukämie eingeführt. Beim follikulären Lymphom gibt es v.a. zwei effektive Medikamente, die einen Vorteil für die Erhaltungstherapie zeigen, Interferon-alpha und Rituximab.

Mindestens 10 randomisierte Studien zum Einsatz von Interferon-alpha in der Induktion oder Erhaltungstherapie wurden durchgeführt, die letztlich kein klares Bild ergeben. Während in der GLSG-Studie ein klarer Vorteil im progressionsfreien Überleben durch eine Erhaltungstherapie gezeigt wurde [30], konnte dieser in anderen Studien nicht bestätigt werden [31]. In einer Meta-Analyse von 10 randomisierten Studien [32] wurde zwar ein Vorteil im progressionsfreien Überleben und sogar im Gesamtüberleben gesehen, aber eher in Studien, in denen Interferon-alpha in relativ hohen Dosen bereits in der Induktion gegeben wurde. Wegen der hohen Nebenwirkungs- und Abbruchraten und aufgrund der Tatsache, dass die Rituximab-Erhaltungstherapie mittlerweile zugelassen ist, hat die Interferon-Erhaltung wesentlich an Bedeutung verloren.

In einer Reihe von Studien [33-37] zeigten sich Vorteile für eine Rituximab-Erhaltungstherapie, die zum Teil in sehr unterschiedlicher Weise angewandt wurde (z.B. 4x Rituximab 375 mg/m² [33] alle 6 Monate oder Rituximab 375 mg/m² alle 2 Monate über 2 Jahre [37], was dem aktuellen Standard entspricht). Allen Studien (Tab. 4) ist gemeinsam, dass sie einen hochsignifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben zeigten. Möglicher Kritikpunkt ist, dass die meisten dieser Studien in der Primärtherapie eine Induktion verwenden, die nicht dem Standard entspricht, entweder mit CVP [34] ohne Rituximab oder mit 4 Zyklen Rituximab ohne Chemotherapie [33]. Bei zwei Studien in der Rezidivtherapie [35-36] zeigte sich, dass Rituximab auch bei mit Rituximab und Standardchemotherapie (CHOP oder FCM) vorbehandelten Patienten wirksam ist, was zur Zulassung in der Rezidivtherapie führte. Durch die PRIMA-Studie [37] wurde 2011 gezeigt, dass eine Rituximab-Erhaltungstherapie auch in der Erstlinienbehandlung nach einer Induktion mit Rituximab und Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und der Zeit bis zur nächsten Therapie führt.

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Tab. 4: Randomisierte Studien zu Rituximab in der Erhaltungstherapie von indolenten Lymphomen.
FL=follikuläres Lymphom; MCL=Mantelzell-Lymphom; R=Rituximab; n.s.=nicht signifikant PFS=Progressionsfreies Überleben; OS=Gesamtüberleben.

Bislang ist durch die Rituximab-Erhaltungstherapie kein Überlebensvorteil gezeigt worden. Zwar ist in einer Meta-Analyse [38] auch ein Überlebensvorteil für die Erhaltungstherapie im Rezidiv gezeigt worden, allerdings sind viele Patienten während der Erhaltungstherapie erstmals in Kontakt mit Rituximab gekommen, so dass diese Analyse nicht ohne Weiteres auf den heutigen Standard übertragbar ist. Ferner gibt es bislang wenige Daten über Patienten, die nach einer Rituximab-Erhaltungstherapie rezidiviert sind, so dass nicht klar ist, ob eine erneute Rituximab-haltige Induktion ähnlich effektiv ist. Schließlich müssen bei der Bewertung der Rituximab-Erhaltungstherapie auch Kosten und potentielle Nebenwirkungen (Neutropenien Grad 3-4, Infektionen Grad 3-4 um 5%) [39] berücksichtigt werden.

In Studien werden derzeit auch andere Medikamente geprüft. Beispielsweise wird Lenalidomid als Erhaltungstherapie in Kombination mit Rituximab in einer großen französischen Phase-III-Studie eingesetzt.

Erhaltungstherapie bei anderen indolenten Lymphomen

Ähnlich wie in der Induktionstherapie gibt es auch bei den anderen indolenten Lymphomen Hinweise, dass eine Interferon- oder Rituximab-Erhaltungstherapie effektiv sein kann. Dies ist v.a. dem Umstand zu verdanken, dass in vielen Studiengruppen neben follikulären Lymphomen auch andere indolente Lymphome eingeschlossen worden sind. Insbesondere beim Morbus Waldenström gibt es Hinweise aus nicht randomisierten Studien [40], dass eine Rituximab-Erhaltungstherapie die Remissionsrate und das progressionsfreie Überleben verbessern kann. Da in der nächsten Zeit eine Änderung des Zulassungsstatus für Rituximab nicht zu erwarten ist, sollte die Möglichkeit einer Erhaltungstherapie bei anderen indolenten Lymphomen mit der Krankenkasse abgesprochen werden.

Ausblick

Die Lebenserwartung von Patienten mit indolenten Lymphomen hat sich im letzten Jahrzehnt deutlich verbessert, was sich eindrucksvoll in den Ergebnissen der großen multizentrischen Studiengruppen [41] und sogar in epidemiologischen Registern [42] nachweisen lässt. Einen wesentlichen Anteil daran hatte die Einführung von Rituximab, aber auch Verbesserungen in der Diagnostik, in der Durchführung der Chemotherapie und in der Supportivtherapie haben dazu beigetragen. In den nächsten Jahren wird sich die Tendenz zur weiteren Reduzierung der klassischen Chemotherapie und zu schonenden zielgerichteten Behandlungsmethoden fortsetzen. So läuft derzeit eine große Phase-III-Studie, die eine „chemotherapiefreie“ Induktion mit Lenalidomid und Rituximab prüft. Neue Substanzen werden in Studien bei Rezidiven eingesetzt, z.B. mTOR-Inhibitoren wie Temsirolimus und Everolimus oder Proteasom-Inhibitoren wie Bortezomib. Besonders hohe Ansprechraten in Phase-II-Studien erzielten Medikamente, welche die in Lymphomzellen kontinuierliche Aktivierung des B-Zell-Rezeptor-Signals hemmen, wie z.B. PI3K-Inhibitoren oder BTK-Inhibitoren. Gleichzeitig wird die Induktionstherapie oder Konsolidierung immer weniger intensiv, eine Erhaltungstherapie gehört aber in vielen aktuellen Studien in das Behandlungskonzept. Somit kann man erwarten, dass sich auch in den nächsten Jahren ein längeres Überleben bei besserer Lebensqualität erreichen lässt und wir unserem Ziel, die indolenten Lymphome zu heilen, nach und nach näher kommen.

4 Prof. Dr. med. Christian Buske

Comprehensive Cancer Center Ulm, Klinik für Innere Medizin III
Universität Ulm
Albert-Einstein-Allee 11
89081 Ulm

Tel: +49-731-500 65-800
Fax: +49-731-500 65-822

E-Mail: christian.buske@uniklinik-ulm.de


Abstract

A. Viardot1, C. Buske1,2, 1Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, 2CCC Ulm, Institut für experimentelle Tumorforschung, Universität Ulm.

Indolent lymphomas are characterized by a slow progression and an asymptomatic course over years. In the last decade, the overall survival has substantially improved. Until now, watch and wait is the therapeutic standard in asymptomatic patients. The induction therapy consists of 6-8 cycles of a combination of cytostatic chemotherapy with the monoclonal antibody rituximab. In the last years, the intensity and toxicity of the induction therapy has been reduced. Instead of that, the strategies have focussed on a maintenance therapy using rituximab, at least in patients with follicular lymphoma. In the next years, new targeted therapies will support the development of effective treatments with low side effects.

Keywords: Indolent lymphomas, watch and wait, induction therapy, rituximab, maintenance therapy, follicular lymphoma

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