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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2011

Immunthrombozytopenie

Axel Matzdorff, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Onkologisches Zentrum Saarbrücken.

Die Immunthrombozytopenie (Akronym: ITP, Synonym: Morbus Werlhof) ist selten. Mit weniger als 5 Erkrankten pro 10.000 Personen zählt sie zu den sog. „Orphan Diseases“. Da die Patienten heute viele Jahre und meist ohne ernste Blutungen ein fast normales Leben führen, sind nicht nur Hämatologen, sondern Ärzte aller Fachrichtungen irgendwann einmal mit der Betreuung von ITP-Patienten befasst. Dieser Artikel soll das dazu nötige Grundwissen vermitteln, Etabliertes und Neues aufzeigen und auch dem Nichthämatologen einen sicheren Umgang mit dieser Erkrankung ermöglichen.
Primär – Sekundär, Akut – Chronisch

Die akute ITP ist der typische Verlauf des Kindesalters. Auch ohne Therapie erreichen die meisten Kinder nach 6-12 Monaten eine spontane Remission. Nur 10% werden chronisch. Nach der Pubertät kehrt sich das Zahlenverhältnis um. Bei Erwachsenen gibt es nur 5-10% Spontanremissionen [1, 2], der Rest entwickelt einen chronischen Verlauf.

Man unterscheidet die primäre ITP, bei der sich keine auslösende Ursache erkennen lässt, von den sekundären Formen, die durch Medikamente oder andere Erkrankungen (SLE, Antiphospholipid-Syndrom, HIV, etc.) verursacht werden. Im Folgenden soll nur die primäre ITP besprochen werden.

Diagnostik

Die Diagnose der ITP beruht auf:
• der ausführlichen Anamnese (Medikamente, Vorerkrankungen, Alkohol, Familienanamnese),
• dem körperlichen Untersuchungsbefund und
• der Untersuchung des Blutausstriches durch einen in der Diagnostik von Thrombozytopenien erfahrenen Arzt.

Wenn ein Patient eine isolierte Thrombozytopenie hat, ohne dass Hämoglobin und Leukozyten verändert sind, wenn die Anamnese unauffällig ist und wenn eine EDTA-Thrombopenie ausgeschlossen wurde, dann kann eine ITP angenommen werden. Eine Knochenmarkpunktion ist nur bei auffälligen Befunden (Anämie, die nicht aus der Blutungsneigung erklärt wird, Leukozytenveränderungen, Lymphknoten-, Milzvergrößerung) sinnvoll. Die Bestimmung der Blutgruppe, von Erythrozyten-Antikörpern, Hepatitis und HIV-Serologie sind sinnvoll. Thrombozyten-Antikörper sollten nicht bestimmt werden, weil der positive oder negative Nachweis keinen Einfluss auf die initialen Therapieentscheidungen hat.

Die ITP ist keine lebensbedrohliche Erkrankung

Viele ITP-Patienten erleben, dass beim Nachweis niedriger Thrombozytenzahlen sofort auf das Risiko lebensbedroh-licher ZNS-Blutungen hingewiesen wird, besonders wenn die behandelnden Kollegen noch wenig Erfahrung im Umgang mit der Erkrankung haben. Tatsächlich ist die Blutungsneigung bei ITP-Patienten jedoch gering. Ein Drittel der Erwachsenen ITP-Patienten wird im Rahmen von Routine-Blutuntersuchungen zufällig entdeckt. Auch im weiteren Verlauf haben die meisten Patienten nur Hämatome und Petechien. Organ- und insbesondere ZNS-Blutungen sind bei jüngeren Patienten außerordentlich selten. Vor 10 Jahren zählte man 2-4% schwere bis tödliche Blutungen pro Jahr und das auch nur bei therapierefraktären Patienten mit sehr niedrigen Thrombozytenwerten [3]. Gleichzeitig zeigte eine andere Statistik, dass genauso viele Patienten an den Nebenwirkungen der immunsuppressiven Therapie verstarben wie an Blutungen [4]. Mit den heute verfügbaren neuen Medikamenten dürfte die Rate fataler Blutungen unter 1% pro Jahr liegen und damit niedriger sein als das Risiko von Rauchern, an Krebs oder Gefäßerkrankungen zu sterben. Bei älteren Patienten ist das Blutungsrisiko höher [5].

Wie entsteht eine ITP und welcher Pathomechanismus liegt der Erkrankung zugrunde?

Früher stand das Akronym ITP für Idiopathische Thrombo-zytopenische Purpura. Die Thrombozytopenie ist jedoch nicht idiopathisch, ihr liegt ein Immunprozess zugrunde. Außerdem hat nur ein Teil der Patienten eine Purpura, viele sind asymptomatisch. Deshalb hat sich heute die Bezeichnung Immunthrombozytopenie durchgesetzt. Es konnte bisher nicht geklärt werden, was den fehlgesteuerten Immunprozess initial in Gang setzt. Man kann bei fast zwei Drittel der Patienten Antikörper gegen Thrombozytenantigene nachweisen und auch die übrigen Patienten, bei denen man keine Antikörper findet, sprechen in der Regel auf Immunsuppressiva (z.B. Steroide) an. Deshalb ist das Konzept der autoimmunen Genese der ITP heute akzeptiert. Untersuchungen der letzten Jahre zeigen jedoch, dass Thrombozyten nicht nur von den Retikulohistiozytären Zellen in Milz und zum Teil auch in der Leber verstärkt abgebaut werden, auch die Neubildung im Knochenmark ist gestört. Möglicherweise richtet sich der Immunprozess auch gegen die Megakaryozyten, die Mutterzellen der Thrombozyten im Knochenmark. Man hat außerdem einen relativen Thrombopoietinmangel nachgewiesen, das heißt, dass bei ITP-Patienten Thrombopoietin zwar erhöht ist, aber nicht so hoch, wie man es eigentlich für die Schwere der Thrombozytopenie erwarten würde [6].

Von der Pathophysiologie zur Therapie – from Bench to Bed

Die ITP ist eine Immunerkrankung. Immunsuppressiva und die Splenektomie sind seit Jahrzehnten bewährte Therapien. Ein Patient mit erstmalig diagnostizierter ITP wird in der Regel Steroide (Prednisolon oder Prednison 1-1,5 mg/kg p.o. täglich) als First-Line-Therapie erhalten. Alternativ kann auch Dexamethason (40 mg/Tag p.o. für 4 Tage alle 4 Wochen) eingesetzt werden. Bei den meisten Patienten kommt es daraufhin zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl. Das heißt aber nicht, dass eine Heilung erreicht wird. Nach 2-3 Wochen muss man beginnen, die Steroiddosis zu reduzieren, um belastende Nebenwirkungen zu vermeiden; nach 2-3 Monaten sollten sie ganz ausgeschlichen sein. Dann kommt bei den meisten Patienten auch die Thrombozytopenie wieder zurück.

Milzentfernung – immer noch aktuell?

Bisher hat man als Second-Line-Therapie die Milzentfernung empfohlen und unter Fachexperten gilt die Splenektomie auch weiterhin noch als die Therapie mit der höchsten Rate dauerhafter Remissionen. Sie ist jedoch mit einem operativen Eingriff verbunden, der von vielen Patienten abgelehnt wird. Aktuelle Studien zeigen, dass nur ein Drittel der chronischen ITP-Patienten splenektomiert ist. Außerdem ist der Erfolg nicht garantiert, ein Drittel der splenektomierten Patienten erleidet zu irgendeinem späteren Zeitpunkt ein erneutes Rezidiv der Thrombozytopenie. Dazu kommt, dass die Splenektomie kein trivialer Eingriff ist. Das Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko ist zwar nicht sehr hoch, aber auch nicht irrelevant. Die Patienten haben lebenslang ein erhöhtes Infektionsrisiko. In den letzten Jahren wurde ein vermehrtes Auftreten pulmonaler Hypertonien nach Splenektomie beschrieben. Viele Patienten fragen deshalb nach nicht-invasiven Therapiealternativen.

Rituximab (Mabthera®)

1998 wurde erstmals über den erfolgreichen Einsatz von Rituximab bei ITP berichtet [7]. Seither wurde dieser Anti-Lymphozyten-Antikörper bei vielen ITP-Patienten eingesetzt und man kann davon ausgehen, dass ungefähr ein Drittel eine langfristige Remission erreicht. In Fachkreisen wird Rituximab als wirksame Therapie angesehen, der „Off-label“-Status steht jedoch einer breiten Anwendung im Wege. Rituximab ist – trotz der häufigen Anwendung – bisher in keinem Land der Welt für die Therapie der ITP behördlich zugelassen. Die Kosten sind hoch und für die Second-Line-Therapie gibt es keine Phase-III-Daten. Es besteht ein geringes, aber definitives Risiko schwerer Infektionen.

Romiplostim (Nplate®) und Eltrombopag (Revolade®)

2008 wurden in den USA und kurz darauf auch in der Bundesrepublik die Wirkstoffe Romiplostim und Eltrombopag zugelassen. Es handelt sich um Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten, die die Neubildung von Thrombozyten im Knochenmark fördern. Man hat diese Wirkstoffe entwickelt, weil bei der ITP neben dem vermehrten Abbau häufig auch eine Thrombozytenbildungsstörung und ein relativer Thrombopoietinmangel vorliegen (s.o.). Mit Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten kann man bei 80% der Patienten einen deutlichen Anstieg der Thrombozytenzahl erreichen, der ausreicht, die bisherige Medikation abzusetzen oder zumindest wesentlich zu reduzieren. Dies ist gerade für Patienten mit Steroid-Dauertherapie ein großer Gewinn an Lebensqualität. Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten sind in Deutschland erst in der Third-Line, d.h. nach Steroiden und Splenektomie, zugelassen (oder wenn eine Splenektomie aus medizinischen Gründen kontraindiziert ist).

Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten werden in der Regel sehr gut vertragen, sie haben aber auch Nebenwirkungen. Romiplostim muss wöchentlich s.c. gespritzt werden. Die Dosis soll dabei der erreichten Thrombozytenzahl angepasst werden, damit diese nicht zu stark ansteigen (möglichst nicht über 150.000/µl). Dies ist aufwändig und wird häufig als kompliziert empfunden. Eltrombopag muss man täglich p.o. einnehmen, was wesentlich leichter ist. Aber auch die Eltrombopag-Dosis muss der aktuellen Thrombozytenzahl angepasst werden. Bei Eltrombopag wird die enterale Resorption durch Kalzium, Eisen und einige andere Mineralstoffe gestört. Deshalb sollte man Eltrombopag nur in ausreichendem Zeitabstand (mehrere Stunden) zu Milchprodukten und Antazida einnehmen, am besten abends, vor dem Zubettgehen (weitere Informationen zu Anwendung und Nebenwirkungen beider Präparate s. Fachinformation).

Welche Therapiesequenz?

Dem Patienten mit neu diagnostizierter ITP wird man in der Regel zuerst eine Steroid-Therapie anbieten. Wenn er damit ausreichende Thrombozytenzahlen erreicht oder spätestens nach 2-3 Wochen muss die Steroid-Dosis wieder reduziert und ausgeschlichen werden. Eine langfristige Steroid-Gabe wird heute von den meisten Experten abgelehnt. 20-30% der Patienten bleiben nach Steroiden in Remission, der Rest erleidet ein Rezidiv [8].

Dann stellt sich die Frage der Second-Line-Therapie. Die Splenektomie ist eine seit Jahrzehnten bewährte Option. Heute sind jedoch viele Experten der Meinung, diese Operation auf einen Zeitpunkt von mindestens 12 Monaten nach Diagnosestellung zu verschieben, weil in den ersten 12 Monaten auch bei Erwachsenen immer noch dauerhafte Remissionen erwartet werden können. Zur Überbrückung dieser ersten 12 Monate kann man Rituximab („off-label“) und Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (vor Splenektomie in Deutschland „off-label“) anbieten. Man spricht von einer „Splenektomie-aufschiebenden“ Therapie. In den USA sind Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten vor Splenektomie zugelassen, nicht jedoch in Europa. Die hohen Kosten der genannten Wirkstoffe haben bei der Zulassungsbegrenzung in Europa auf Patienten nach Splenektomie sicher eine Rolle gespielt. Man könnte natürlich für die ersten 12 Monate eine Dauertherapie mit Steroiden anbieten und hat dies früher, als die neuen Wirkstoffe noch nicht zur Verfügung standen, auch so gemacht. Das war für die Patienten außerordentlich belastend (Cushing!). Bei gesetzlich versicherten Patienten ergibt sich somit heute ein therapeutisches Dilemma. Es gibt zwar neue, wirksame Medikamente zur Splenektomie-aufschiebenden Therapie. Wenn aber die Krankenkasse keinen Regressverzicht für Rituximab oder Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten ausspricht, bleiben eigentlich nur die Verordnung auf Privatrezept, die Steroid-Dauertherapie oder dann doch die Splenektomie. Als Alternative kann eine Watch-and-Wait-Strategie erwogen werden. Die Therapiesequenz ist in Abbildung 1 dargestellt.

0
Abb. 1: Therapiesequenz bei der ITP.
OL=off-label; TRAs=Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten.

Watch-and-Wait, wenn der Patient nicht blutet

Wenn ein Patient thrombopen ist, aber keine oder nur geringe Blutungen hat, ist auch eine Watch-and-Wait-Strategie vertretbar. Es gibt keine Thrombozytenzahl und keinen Schwellenwert, bei dessen Unterschreiten therapiert werden muss. Die Therapieindikation richtet sich allein nach der klinischen Blutungsneigung.

In der pädiatrischen Hämatologie ist es – im Gegensatz zur Erwachsenen-Hämatologie – seit Jahren etabliert, bei leichten oder gänzlich fehlenden Blutungssymptomen und selbst bei sehr niedrigen Thrombozytenwerten zunächst den Verlauf abzuwarten und auf Steroide zu verzichten.

Die alte 20.000-30.000 Thrombozyten/µl-Grenze der Amerikanischen Leitlinie [9] war durch keinerlei Studiendaten begründet. Der willkürlich gewählte Grenzwert führte in den Folgejahren dazu, dass viele oligo- oder auch völlig asymptomatische Patienten langfristig mit Steroiden behandelt wurden, nur um die Thrombozytenzahl hoch zu halten. Diese Patienten hatten durch die Therapie keinen Gewinn an Lebensqualität, da sie ja nicht bluteten. Sie hatten nur Nebenwirkungen. In den Folgejahren hat man dann erkannt, dass die Letalität der immunsuppressiven Therapie zum Teil höher ist als die der Erkrankung [4]. Das führte zu einem Umdenken.

Das Konzept des Thrombozyten-Schwellenwertes, ab dem behandelt werden muss, wurde in Europa verlassen [10, 11]. Wenn ein ITP-Patient wenig oder gar nicht blutet, dann kann auch bei sehr niedrigen Thrombozytenwerten mit der Splenektomie zugewartet werden, vorausgesetzt der Patient vermeidet unnötige Risiken. Nach 12 Monaten werden Spontanremissionen jedoch so selten, dass der Autor seinen Patienten mit persistierend niedrigen Thrombozytenwerten und insbesondere bei Blutungen die Splenektomie empfiehlt. Alternativ käme für wenig symptomatische Patienten auch ein Fortsetzen der Watch-and-Wait-Strategie in Frage.

Die aktuelle ASH-Leitlinie hat leider an der 30.000 Thrombozyten/µl-Grenze festgehalten [12]. Möglicherweise waren nicht primär medizinische Gründe, sondern die Sorge vor hohen Schadensersatzforderungen im amerikanischen Rechtssystem dafür ausschlaggebend.

Wenn der Patient blutet

Wenn ein Patient thrombopen ist und relevant blutet (Grad 3/4-Blutungen nach WHO), dann ist die Splenektomie indiziert.

Bei Notfällen ist die Kombination von Immunglobulinen (1 g/kg i.v.) mit Steroiden indiziert, um einen möglichst schnellen Anstieg der Thrombozyten und ein Sistieren der Blutung zu erreichen. Die Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten und auch Rituximab sind zur Notfall-Therapie akuter Blutungen ungeeignet, dauert es doch in der Regel Tage bis Wochen, bis die Thrombozytenzahl ansteigt.

Third-Line-Therapie

Auch nach Splenektomie gibt es Rezidive (ca. ein Drittel der Patienten). Dann können Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten eingesetzt werden, die in dieser Situation dann auch zugelassen sind. Die alten Wirkstoffe Azathioprin, Vincristin, Cyclophosphamid u.a. haben zwar eine sog. Altzulassung zur Therapie der ITP, sie wurden jedoch nie – wie die neuen Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten – in Phase-III-Studien geprüft und sie haben auch viele Nebenwirkungen. Sie sollten verzweifelten, therapieresistenten Fällen vorbehalten bleiben. Das gleiche gilt für Ciclosporin, Mycophenolat, Danazol, Dapsone u.a., die zudem für die Therapie der ITP nicht zugelassen sind.

Vor Operationen und anderen Eingriffen

Vor Operationen und Eingriffen kann man mit Steroiden (z.B. Prednison) oder – wenn es eilig ist – mit i.v.-Immunglobulinen die Thrombozytenzahl anheben. Es gibt keine Daten, welche Thrombozytenzahl bei ITP-Patienten für welchen Eingriff sicher ist (siehe Tabelle 1). Man orientiert sich an den Daten für Patienten mit Thrombozytenbildungsstörungen (MDS, nach Chemotherapie etc.). ITP-Patienten haben jedoch junge, funktionell aktive Thrombozyten. Das Blutungsrisiko dürfte also noch geringer sein als bei Thrombozytenbildungsstörungen.

1
Tab. 1: Anzustrebende Thrombozytenzahl vor operativen/invasiven Eingriffen [13, 14, 15].

Der Autor bietet allen ITP-Patienten einen kurzzeitigen Therapieversuch mit Steroiden an, auch wenn diese nur leicht erniedrigte Thrombozyten-Werte haben (z.B. um 50.000/µl) und eigentlich keine Therapie bräuchten. Dadurch kann man sehen, ob Steroide im Falle einer Operation ausreichend wirksam sind.

Alle ITP-Patienten sollten gegen Hepatitis B geimpft werden, weil das Risiko der Gabe von Blutprodukten in der Zukunft nie vollständig ausgeschlossen werden kann. Alle ITP-Patienten sollten auch gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae Typ B und Meningokokken geimpft werden, zur Vorbereitung auf eine eventuelle, spätere Splenektomie.

Fazit

Die ITP ist eine seltene Erkrankung. Viele Patienten sind jedoch oligo- oder asymptomatisch und haben lediglich niedrige Thrombozytenwerte. Auch Nichthämatologen sollten mit den Grundzügen der Therapie vertraut sein.

Steroide sind weiterhin die First-Line-Therapie der Wahl. Wenn der Patient darauf nicht dauerhaft anspricht, was häufig der Fall ist, sollte die Splenektomie angeboten werden. Bei Patienten, die noch nicht lange erkrankt sind (unter 12 Monate) und eventuell eine Remission erreichen können, wird von vielen Experten eine Splenektomie-aufschiebende Therapie mit Rituximab oder Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten empfohlen. Leider sind diese Therapien „off-label“. In den USA werden Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten auch vor Splenektomie eingesetzt. Wenn der Patient keine relevante Blutungsneigung hat, wäre auch eine Watch-and-Wait-Strategie vertretbar.

Bei Patienten, deren Thrombozytopenie nach Splenektomie rezidiviert, wird man heute in der Regel die Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten Romiplostim (Nplate®) oder Eltrombopag (Revolade®) anbieten.

2 Prof. Dr. med. Axel Matzdorff

Klinik f. Hämatologie und Onkologie, Caritasklinik St. Theresia
Rheinstrasse 2
66113 Saarbrücken

Tel.: 0681 406-1101
Fax: 0681 406-1103

Email: a.matzdorff@caritasklinik.de


Abstract

Axel Matzdorff, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Onkologisches Zentrum Saarbrücken.

ITP is a rare disorder. Many patients are asymptomatic or have only mild symptoms despite severe thrombocytopenia. Every physician should be familiar with the basic principles of ITP-therapy. Steroids are the 1st-line therapy. Many patients do not achieve a sustained response and thrombo-cytopenia recurs when steroid doses are tapered. Then splenectomy should be offered as 2nd-line. Many experts in the field recommend postponing splenectomy in patients with a short disease duration. Spontaneous remissions occur up to 12 months after diagnosis. Rituximab and thrombopoietin-receptor-agonists are new valuable options to that purpose (splenectomy-sparing therapies). However, they are „off-label“ and not covered by health insurance when prescribed before splenectomy in Europe. Watch and wait is an adequate alternative in the non-bleeding patient. If a patient relapses after splenectomy then he should receive one of the new thrombopoietin-receptor-agonists romiplos-tim (Nplate®) or eltrombopag (Revolade®).

Keywords: thrombocytopenia, steroids, splenectomy, spontanous remissions, thrombopoietin-receptor-agonists


Literatur:
1. George JN, El-Harake MA, Raskob GE. Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 1994; 331:1207-1211.
2. Stasi R, Stipa E, Masi M, et al. Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Med 1995; 98:436-442.
3. Djulbegovic B, Cohen Y. The natural history of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 98:2282-2283.
4. Portielje JEA, Westendorp RGJ, Kluin-Nelemans HC, et al. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 97:2549-2554.
5. Cohen YC, Djulbegovic B, Shamai-Lubovitz O, et al. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low plateletcounts. Arch Intern Med 2000; 160:1630-1638.
6. Emmons RBV, Reid DM, Cohen RL, et al. Human thrombopoietin levels are high when thrombocytopenia is due to megakaryocyte deficiency and low when due to increased platelet destruction. Blood 1996; 87:4068-4071.
7. Perotta A, Abduel C. Response of chronic relapsing ITP of 10 years duration to rituximab. Blood 1998; 92(Suppl.):88b.
8. Bellucci S, Charpak V, Chastang C, et al. Low Doses v Conventional Doses of Corticoids in Immune Thrombocytopenic Purpura (ITP): Results of a Randomized Clinical Trial in 160 Children, 223 Adults. Blood 1988; 71:1165-1169.
9. George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88:3-40.
10. Matzdorff A, Giagounidis A, Greinacher A, et al. Diagnostik und Therapie der Immunthrombozytopenie. Empfehlungen einer gemeinsamen Expertengruppe der DGHO, DGTI und GTH. Onkologie 2010; 33(suppl 3):2-20.
11. Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115;168-196.
12. Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. Clinical guideline update on “Immune Thrombocytopenia: an evidence based practice guideline developed by the American Society of Hematology”. Blood 2011; 117:4190-4207.
13. British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol 2003; 122:10-23.
14. British Committee for Standards in Haematology, General Haematology Task Force. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol 2003; 120:574-596.
15. Bundesärztekammer. Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten. 4. überarbeitete Auflage. Deutscher Ärzteverlag 2009.
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