Immuntherapie gegen Maligne Tumore mit Antisense AP 12009:
Technologie, Target, Therapie
Reimar Schlingensiepen1, Birgit Fischer-Blass1, Dagmar Fischer1, Michael Hafner1, Heike Specht1, Peter Hau2, Ulrich Bogdahn2, Piotr Jachimczak1, Karl-Hermann Schlingensiepen1, Antisense Pharma GmbH, Regensburg (1), Klinik und Poliklinik für Neurologie der
Trotz wissenschaftlichen Fortschritts der letzten Jahre im Bereich der Onkologie stellt die Behandlung schwerer Tumorerkrankungen wie beispielsweise maligner Gliome, des Pankreaskarzinoms oder des malignen Melanoms immer noch eine große Herausforderung dar. Nachhaltige Behandlungserfolge stehen mit den derzeit durchgeführten Therapieverfahren bis heute aus. Die Entwicklung innovativer Therapieansätze, wie die Antisense-Technologie, sollen hier Alternativen schaffen. Mittels Antisense-Oligonukleotiden kann beispielsweise spezifisch die Produktion pathologischer Proteine, welche in das Krankheitsgeschehen involviert sind, auf der Ebene der mRNA inhibiert werden. Für eine Reihe von Tumoren wurde ein Zusammenhang zwischen dem Grad der Malignität und dem Expressionsniveau der Zytokine vom Typ TGF-beta durch verschiedene Studien belegt. In malignen Gliomen ist besonders die Isoform TGF-beta2 überexprimiert und maßgeblich an der Entstehung, Ausbreitung und dem Wachstum der Tumoren beteiligt. Von entscheidender Bedeutung ist dabei die suppressive Wirkung von TGF-beta2 auf das Immunsystem. Die Inhibierung der Synthese dieses Wachstumsfaktors durch den Einsatz von Antisense-Medikamenten stellt einen neuartigen, zielgerichteten Therapieansatz („targeted therapy“) dar. Durch die Hemmung von TGF-beta2 soll zum einen die körpereigene Anti-Tumor-Immunantwort reaktiviert werden. Zum anderen können weitere Pathomechanismen wie Angiogenese, Migration und Invasion von Tumorzellen, sowie Tumorproliferation gehemmt werden. Dieser multimodale Ansatz kann vom Tumor nur schwer umgangen werden. Der spezifisch gegen die mRNA des TGF-beta2-Gens gerichtete Antisense-Wirkstoff AP 12009 wird derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von malignen Gliomen (Anaplastisches Astrozytom und Glioblastom, Phase IIb) sowie des Pankreaskarzinoms und des malignen Melanoms (Phase I/II) getestet. Drei klinische Phase-I-Studien an Patienten mit malignem Gliomen belegten das gute Sicherheitsprofil des Wirkstoffs. Darüber hinaus wurden in den Phase-I-Studien bereits erste Wirksamkeitsdaten erhoben. Bei zahlreichen Patienten trat nach der Behandlung mit AP 12009 eine Stabilisierung ein; bei zwei Patienten wurden dauerhaft Komplettremissionen beobachtet. Der Krankheitsverlauf dieser Patienten bestätigt den „proof of concept”.
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