Sonntag, 22. Oktober 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
09. Oktober 2017

Immuntherapie des fortgeschrittenen und metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase – ein neuer Goldstandard?

J. Breyer, W. Otto, Klinik für Urologie, Universität Regensburg, Caritas-Krankenhaus St. Josef, Regensburg.

Goldstandard der Therapie des Muskel-invasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (MIBC) ist weiterhin die radikale Zystektomie mit Harnableitung. In der systemischen Therapie des metastasierten Tumorstadiums bzw. in neoadjuvanter Absicht ist die Platin-basierte Chemotherapie Mittel der Wahl, wobei deren Anwendbarkeit in der Zweitlinientherapie nebenwirkungsbedingt oft eingeschränkt ist und andere Chemotherapeutika weit weniger Effizienz zeigen. Mit der Zulassung neuer immunonkologischer Medikamente, der Immuncheckpoint-Inhibitoren, eröffnen sich nun neue Möglichkeiten in der Therapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms.
Bisheriger Therapiestandard

Die neoadjuvante, adjuvante und palliative Chemotherapie basiert auf einer Cisplatin-haltigen Chemotherapie – aufgrund des Nebenwirkungsprofils ist Gemcitabin/Cisplatin dem MVAC-Schema (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin) vorzuziehen (1, 2). Indikation für eine neoadjuvante Chemotherapie sind Tumorstadien mit einem pT2-4a/cN0/cM0-Urothelkarzinom (1, 3-5). Das beste Outcome nach neoadjuvanter Chemotherapie haben Patienten, bei welchen nach Abschluss der Neoadjuvanz im Operationspräparat ein pT0/N0-Stadium vorliegt (6). Eine adjuvante Chemotherapie sollte allen Patienten mit einem pT3/4-Tumor und/oder Lymphknotenbefall angeboten werden, sofern der Patient keine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hat (1). In 2 Metaanalysen konnte ein 9%iger Überlebensvorteil bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) für Patienten mit einer adjuvanten Chemotherapie gezeigt werden, sowie, dass Patienten mit Lymphknoten-Befall einen Vorteil bezüglich des Karzinom-spezifischen Überlebens aufweisen (7, 8). Vorteil der adjuvanten Chemotherapie ist, dass es zu keiner Verzögerung der radikalen Zystektomie kommt. Ca. 50% der Patienten, die aufgrund eines schlechten Allgemeinzustandes oder einer Niereninsuffizienz (GFR < 45 ml/min) für Cisplatin ungeeignet sind (9), sollten in der palliativen Therapie Gemcitabin/Carboplatin erhalten (1), wenngleich Ansprechraten und OS geringer sind als unter Cisplatin-basierter Chemotherapie. Bei einer nur mäßig eingeschränkten Nierenfunktion empfiehlt es sich, Cisplatin Dosis-reduziert einzusetzen. Bislang ist nach Cisplatin-basierter Chemotherapie Vinflunin als Zweitlinientherapie zugelassen (1). Es konnte – bei allerdings hoher Myelotoxizität – im Rahmen einer Phase-III-Studie ein verlängertes OS für Vinflunin von 6,9 vs. 4,3 Monaten unter Best Supportive Care gezeigt werden (10).


Immuntherapie

Den Tumor der Immunabwehr zu entziehen, ist ein zentraler Mechanismus der Tumorgenese (11). Der Mechanismus der Immuncheckpoint-Inhibitoren, d.h. PD-1- und PD-L1-Hemmung, beruht darauf, die Bindung zwischen PD-1 (von der Tumorzelle exprimiert) und PD-L1 (von der T-Zelle exprimiert) zu unterbinden, was das Immunsystem hindert, die Tumorzelle anzugreifen (12). Zwischenzeitlich hat nach Nivolumab und Pembrolizumab auch Atezolizumab die EU-Zulassung – für das lokal fortgeschrittene oder metastasierte Urothelkarzinom nach Platin-basierter Therapie bzw. bei Nichteignung für Cisplatin – erhalten. In den USA sind mit Nivolumab, Atezolizumab, Pembrolizumab, Avelumab und Durvalumab bereits 5 Checkpoint-Inhibitoren für das metastasierte Harnblasenkarzinom zugelassen.


Indikation und Wirksamkeit

In der EU und Deutschland wurde zunächst Nivolumab entsprechend der multizentrischen Phase-II-Studie CheckMate-275 (single arm) für Patienten mit Progress nach einer Platin-basierten Chemotherapie zugelassen. Das mediane Gesamtüberleben (mOS) der 270 Patienten lag bei 8,74 Monaten und somit über den 6,9 Monaten, die in der Zulassungsstudie für Vinflunin beschrieben wurden (10, 13). In der Studie CheckMate-275 zeigte sich ein besseres mOS bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1% von 11,3 Monaten vs. 5,95 Monaten bei Expression < 1% (13).

Atezolizumab wurde in den USA auch nach einer multizentrischen Phase-II-Studie (single arm) zugelassen. Hierbei zeigte sich bei den 310 eingeschlossenen Patienten nach vorheriger Cisplatin-basierter Chemotherapie ein mOS von 7,9 Monaten, wobei auch hier Patienten mit einer höheren PD-L1-Expression (≥ 5%) ein längeres mOS von 11,4 Monaten zeigten (14). Atezolizumab ist in den USA auch als Erstlinientherapie bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten zugelassen. Die EU-Zulassung ist am 22.09. erfolgt – für das metastatisierte Urothelkarzinom nach Platin-basierter Vortherapie und bei Nichteignung für Cisplatin  

Pembrolizumab, ein weiterer in den USA sowie hier bereits zugelassener PD-1-Inhibitor, zeigte in einer Phase-III-Studie (Keynote-045) in der Zweitlinie nach Platin-haltiger Chemotherapie ein mOS  von 10,3 Monaten vs. 7,4 Monaten unter Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin) (15). In dieser Studie konnte eine Gruppe von ca. 20% Patienten mit Langzeitansprechen und nach > 16 Monaten weiterhin progressionsfreiem Überleben identifiziert werden. Auch in der Studie Keynote-045 ergab sich ein – wenn auch nicht signifikantes – besseres Ansprechen von Tumoren mit einer hohen PD-L1-Expression.


Herausforderungen, Nebenwirkungsmanagement und Nachsorge

Insgesamt ist die Immuntherapie mit den Checkpoint-Inhibitoren gut verträglich, die häufigsten Grad 3/4-Nebenwirkungen stellen Fatigue und Diarrhoe dar (13-15). Grundsätzlich gilt zu beachten, dass jedes Organ-system betroffen sein kann, auch seltene Erkrankungen wie Hypophysitis oder Myokarditis können auftreten. Die Therapie der Nebenwirkungen erfolgt mittels Absetzen der Substanz und einer Cortison-Therapie (16).

In der Nachsorge gelten für die Beurteilung der Bildgebung spezielle iRECIST-Kriterien, um eine Pseudo-progression von einer echten Progression zu unterscheiden (17). Zudem sind unter immunonkologischer Therapie Hyperprogressionen beschrieben worden, die es frühzeitig zu identifizieren gilt (18).

Auch hinsichtlich der Rolle der PD-L1-Expression für das Therapieansprechen besteht weiterhin Forschungsbedarf. Hier gibt es keinen klaren Cut-off, zudem verwenden die Firmen jeweils eigene Antikörper, was die Vergleichbarkeit erschwert.


Fazit

Mit den Checkpoint-Inhibitoren gibt es nun nach langer Zeit wieder eine neue Therapieoption für Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom der Harnblase, die den Behandler vor neue Chancen und Herausforderungen stellt. Der Stellenwert der aktuell nach Platin-haltiger Chemotherapie oder bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten eingesetzten Therapie im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie wird sich in künftigen Studien zeigen müssen. Ebenso bleibt die Identifikation der Patienten mit Langzeitansprechen auf die immunonkologische Therapie eine nicht abschließend geklärte Herausforderung.



 
Johannes Breyer Dr. med. Johannes Breyer

Klinik für Urologie
Universität Regensburg
Caritas-Krankenhaus St. Josef
Landshuter Str. 65
93053 Regensburg

Tel.: 0941/7823534
E-Mail: johannes.breyer@ukr.de













 
ABSTRACT

J. Breyer, W. Otto, Klinik für Urologie, Universität Regensburg, Caritas-Krankenhaus St. Josef, Regensburg
 

Radical cystectomy remains the golden standard in treatment of muscle-invasive bladder cancer (MIBC). Neoadjuvant, adjuvant or palliative systemic chemotherapeutic regimens are platinum-based. Application of second-line chemotherapy is often limited due to side-effects and efficiency. Recently, immune therapy via checkpoint inhibition has been approved for treatment of metastatic bladder cancer in the second-line and offers a new treatment option for the patient. Besides the chances and upsides of this medication, the treating physician faces new challenges in follow-up strategy and management of side-effects. Furthermore, the identification of patients who will benefit from immune treatment and the role of PD-L1 expression for predicting response rates remain unclear and are part of ongoing research.
 

Keywords: bladder cancer, MIBC, immune therapy, new option
 
 
Literatur:
(1) Witjes JA, Comperat E, Cowan NC et al. EAU guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer. 2014.
(2) Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005; 23:4602-8.
(3) Winquist E, Kirchner TS, Segal R et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systemic review and meta-analysis. J Urol 2004;171:561-69.
(4) ABC-Meta-analysis-Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data advanced bladder cancer (ABC) meta-analysis collaboration. Eur Urol 2005;48:202-5.
(5) ABC-Meta-analysis-Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003;361:1927-34.
(6) Rosenblatt R, Sherif A, Rintala E et al. Pathologic downstaging is a surrogate marker for efficacy and increased survival following neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy for muscle-invasive urothelial bladder cancer. Eur Urol 2012;61:1229-38.
(7) Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration. Eur Urol 2005;48:189-99.
(8) Leow JJ, Martin-Doyle W, Rajagopal PS et al. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: A 2013 updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Urol 2014;66:42-54.
(9) Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer “unfit” for Cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 2011;12:211-4.
(10) Bellmunt J, Theodore C, Demkov T et al. Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 2009;27:4454-61.
(11) Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646-74.
(12) Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12:252-64.
(13) Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18:312-22.
(14) Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387:1909-20.
(15) Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Enl J Med 2017;376:1015-26.
(16) Foller S, Oppel-Heuchel H, Fetter I et al. Nebenwirkungen der Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Urologe. 2017;56:486-91.
(17) Seymour L, Bogaerts J, Perrone A et al. RECIST working group iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol 2017;18(3):e143-52.
(18) Champiat S, Dercle L, Ammari S et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 2017 15;23:1920-8.
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
Zur Fachinformation
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CML
CUP
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs