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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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12. September 2016

Ist die Immuntherapie beim Harnblasenkarzinom schon reif für die uro-onkologische Praxis?

Der Hype rund um die neuen Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Krebserkrankungen hat inzwischen auch die urologische Onkologie erfasst. Beim ASCO in Chicago und beim AUA in San Diego gab es eine Flut von Abstracts, Postern und Vorträgen zu diesem Thema. Besonders interessant und als „Breakthrough“ bezeichnet werden die Daten zum fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom. Die Immuntherapie scheint eine der wenigen noch wirksamen Optionen für Patienten darzustellen, die nach einer Cisplatin-basierten Chemotherapie progredient sind. Die FDA hat kürzlich den ersten PD-L1-Antikörper Atezolizumab für die Secondline-Therapie des muskelinvasiven Blasenkarzinoms zugelassen. Damit und mit der Zulassung von Nivolumab zur Secondline-Therapie des metastasierten Nierenkarzinoms ist die Frage beantwortet, ob die Krebsimmuntherapie in der urologischen Onkologie tatsächlich schon praxisrelevant ist. Umso wichtiger ist das Beherrschen des Nebenwirkungsmanagements

Es gibt derzeit zwei Immuncheckpoints, die klinisch genutzt werden: Der eine Checkpoint betrifft die Interaktion zwischen der antigenpräsentierenden Zelle und der T-Zelle, genauer die Aktivierung der T-Zelle durch die antigenpräsentierende Zelle. Im Rahmen dieses Prozesses produziert die T-Zelle vermehrt zytotoxisches Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4), wodurch sie letztlich ihre eigene Aktivität herunterreguliert. Durch einen Antikörper gegen CTLA-4 wird die Inaktivierung geblockt und die T-Zelle bleibt aktiv. Bekannte CTLA-4-Antikörper sind Ipilimumab – bekannt aus der Therapie des malignen Melanoms –, und Tremelimumab, das mittlerweile in Studien im Rahmen von Kombinationstherapien bei Blasentumoren eingesetzt wird.

Der zweite Checkpoint betrifft die Interaktion zwischen der T-Zelle und der „normalen“ Zelle. Die normale Zelle schützt sich über den PD-L1-Liganden vor einer Überaktivität von T-Zellen. Der Ligand bindet an die Oberflächenstruktur PD-1 auf der T-Zelle und mindert dadurch ihre Aktivität. Damit soll verhindert werden, dass T-Zellen Autoimmunreaktionen auslösen. Diesen Trick der normalen Körperzellen ahmt die Tumorzelle nach: Sie greift in das PD-1/PD-L1-System ein, lähmt auf diese Weise T-Zellen und verhindert dadurch, dass diese gegen Tumorzellen vorgehen können. An dieser Stelle kann therapeutisch eingegriffen werden – einmal durch Blockade von PD-1, etwa durch die Antikörper Nivolumab oder Pembrolizumab, oder durch die Inhibition des Liganden PD-L1, etwa durch die Antikörper Atezolizumab, Durvalumab oder Avelumab. Pembrolizumab wird in Studien beim Blasentumor getestet.

Atezolizumab ist, wie erwähnt, in den USA bereits zur Behandlung des metastasierten Blasenkarzinoms in der Secondline-Situation zugelassen. Die Zulassungsstudie IMvigor 210 ist eine offene, zweiarmige Phase-II-Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem und metastasiertem Blasenkarzinom, bei der die Patienten 1.200 mg Atezolizumab i.v. alle 3 Wochen erhielten. Kohorte 1 umfasst Patienten, die Chemotherapie-naiv sind, aber nicht fit für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie, Kohorte 2 umfasst Patienten, die diese Therapie bekommen haben und unter der Therapie progredient geworden sind. Hier handelt es sich um die am schwierigsten zu behandelnden Patienten, die im Mittel nur noch eine Lebenserwartung von wenigen Wochen haben. 311 Patienten wurden in die Kohorte 2 eingeschlossen – mit einem mittleren Alter von 66 Jahren (und damit deutlich jünger als die Patienten in Kohorte 1, so dass die Daten relativ schlecht vergleichbar sind). 40% der Patienten hatten mindestens 2 Vortherapien, 78% viszerale Metastasen. Das Patientengut war also wirklich problematisch. Der primäre Endpunkt war die allgemeine Ansprechrate (19%; 19/310 CR), sekundäre Endpunkte die Dauer des Ansprechens (Median noch nicht erreicht), das Gesamtüberleben (1-Jahres-OS 37%) und die Sicherheit.

Ein weiteres Charakteristikum dieser Studie war die Erfassung des IC-Status. Er gibt die PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen an, wird immunhistochemisch bestimmt und als IC 0 (< 1%), 1 (1-5%) oder 2/3 (> 5%) eingestuft. Der IC-Status in Kohorte 2 war relativ symmetrisch verteilt: Bei einem Drittel war IC 2/3, bei einem Drittel IC 1 und bei einem Drittel kein Ligand nachweisbar. Insgesamt war zwar eine höhere Expression von PD-L1 auf tumorinfiltrierenden Immunzellen mit höheren Ansprechraten assoziiert, doch eine niedrige PD-L1-Expression schloss ein Ansprechen nicht aus. Auch komplette Remissionen wurden unabhängig von der Höhe der PD-L1-Expression beobachtet. Erklärt wurde dies damit, dass der Ligandenstatus ein zeitabhängiger dynamischer Prozess sei. Dagegen waren in der Kohorte 1 – 119 Chemotherapie-naive Patienten mit einem medianen Alter von 73 Jahren, 21% älter als 80 Jahre und nicht geeignet für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie – die Ansprechraten nicht sicher mit der Expression von PD-L1 auf tumorinfiltrierenden Immunzellen assoziiert.

Im Hinblick auf die Evaluation des Ansprechens müssen wir uns bei den neuen Immuntherapien an einen neuen Begriff gewöhnen: Pseudoprogression. Die Ansprechraten werden üblicherweise über bildgebende Verfahren definiert und mittels RECIST evaluiert. Nach der Gabe von Checkpoint-Inhibitoren kann der Tumor aber auch sein Volumen vergrößern, ohne dass ein Progress zugrunde liegt, und zwar dadurch, dass Immunzellen in den Tumor einwandern und sein Volumen vergrößern oder neue Läsionen sichtbar werden. Es handelt sich hier also um einen Pseudoprogress, der über eine modifizierte RECIST-Klassifikation beschrieben wird (irRECIST=immune-related-RECIST) (Tab. 1).
 

Tab. 1: WHO (World Health Organization) vs. ir RECIST („immune-related“ Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)-Kriterien. CR=komplettes Ansprechen; PR=partielles Ansprechen; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogression; SPD=Summe der Produkte der 2 größten senkrechten Durchmesser; irPD=immun-assoziierte Krankheitsprogression
Tab. 1: WHO (World Health Organization) vs. ir RECIST („immune-related“ Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)-Kriterien.


Ein für die uro-onkologische Praxis entscheidender Aspekt ist das für die Immuntherapie charakteristische Nebenwirkungsprofil, welches sich von den klassischen Nebenwirkungen der Chemotherapie unterscheidet. Diese immune related adverse events (irAEs) sind sind zwar mit einer Inzidenz von 5-7% selten, aber in bis zu 50% der Fälle schwerwiegend (Grad 3-4 nach CTCAE). Sie können den ganzen Körper betreffen – von der Haut bis einschließlich epidermaler Nekrosen, den Gastrointestinaltrakt bis zu Immunhepatitiden, Immunnephritiden, Pneumonitiden, Hypothyreosen oder Hypophysitiden mit Folgen auf den gesamten Hormonstatus. Diese fakultativ lebensbedrohlichen Nebenwirkungen können denen der klassischen Chemotherapie ähneln. Gleichwohl erfordern sie eine völlig andere Konsequenz, nämlich einer sofortigen Kortison-Therapie (neben dem Absetzen der Immuntherapie). Die in der Therorie nachvollziehbare und bereits in Studien getestete Blockade beider Immuncheckpoints CTLA-4 und PD-1/PD-L1 wird das Autoimmun-Problem noch verschärfen. Wir „Praxis-Urologen“ werden lernen müssen, damit umzugehen!

Bei aller Euphorie darf man nicht vergessen, dass – über alle IC-Status hinweg – 4 von 5 Patienten auf eine Immuntherapie nicht ansprechen. Ein Hoffnungsschimmer für diese Patienten ist die auf dem ASCO-Kongress vorgestellte „phase 2 study of JNJ-42756493, a pan-FGFR tyrosine kinase inhibitor, in patients (pts) with metastatic or unresectable urothelial cancer (UC) harboring GRGF gene alterations“ nach Versagen einer Chemo- oder Immuntherapie bzw. für inoperable Patienten. JNJ-42756493 ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der in Tumoren, die eine entsprechende genetische Alteration am FGFR haben, alle 4 Varianten des „fibroblast growth factor receptors“ attackiert. An der prospektiv randomisierten Studie nehmen 93 Zentren aus 14 Ländern teil, darunter auch deutsche Zentren aus Berlin, Erlangen, Essen, Frankfurt, Freiburg, Greifswald, Göttingen, Hamburg, Heidelberg, München, Münster, Regensburg, Straubing und Weiden.


Fazit

Die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren wird in Kürze Realität in unseren Praxen sein. Derzeit laufen allein über 100 Studien mit diesen Substanzen in der Mono- und Kombinationstherapie für alle Blasentumorentitäten bis auf das Niedrigrisiko-nicht-muskelinvasive Blasenkarzinom. Wir müssen dazu neue Klassifikationen anwenden (immune-related RECIST), und lernen, mit immun-assoziierten Nebenwirkungen (irAEs) umzugehen.

Allerdings wachsen auch in der Antitumortherapie mit Checkpoint-Inhibitoren die Bäume nicht in den Himmel. Die Ansprechraten in der IMvigor-210-Studie und die kompletten Responseraten sind ernüchternd überschaubar. Das Faszinierende aber ist, dass die Responder langfristig ansprechen und auch Nicht-Responder langfristig einen stabilen Tumorverlauf aufweisen können. Bei längerem Follow-up ist das Phänomen zu beobachten, dass sich auch später ein verzögertes Ansprechen zeigen kann, sogar späte Komplettremissionen sind möglich. Beim metastasierten Melanom wurden 10-Jahres-Überlebensraten von knapp 20% berichtet.
Dr. Wolfgang Rulf, Erkrath
Literatur:
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