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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. Dezember 2012

ESMO 2012 - Kolorektalkarzinom

Immuntherapie auch in metastasierter Situation (mCRC) vielversprechend

Interview mit Prof. Dr. med. Dirk Arnold, Hamburg

Detaillierte Ergebnisse der Phase-II/III-Studie IMPACT zur Erhaltungstherapie mit dem Immunmodulator MGN1703 bei Patienten mit mCRC stellte Dirk Arnold, Hamburg, vor. Bei Patienten in Remission nach Standard-Erstlinientherapie, konnte mit dem Immunmodulator im Vergleich zu Placebo das progressionsfreie Überleben (PFS) während der Maintenance-Phase signifikant verlängert werden.

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Die Erhaltungstherapie mit dem DNA-Immunmodulator MGN1703 ist ein komplett neuer Ansatz in der Therapie des mCRC nach Krankheitskontrolle mit einer konventionellen Erstlinientherapie/Targeted Therapie. MGN1703 ist ein sog. Toll-Like-Rezeptor-9-Agonist (TLR9), der eine wichtige Abwehrfunktion gegen Pathogene besitzt. TLR9-Agonisten haben in klinischen Studien bereits eine Aktivität bei weiteren Tumorentitäten wie dem Nierenzellkarzinom, dem kutanen T-Zell-Lymphom, dem Non-Hodgkin-Lymphom und beim NSCLC gezeigt.

In die Studie IMPACT sind 59 Patienten mit mCRC eingeschlossen worden, bei denen nach Standard-Erstlinientherapie (FOLFOX/XELOX, FOLFIRI, mit oder ohne Bevacizumab) eine Krankheitskontrolle (CR, PR oder SD) erzielt werden konnte. Sie wurden 2:1 randomisiert zu 60 mg MGN1703 2x wöchentlich s.c. oder Placebo 2x wöchentlich s.c. bis zum Krankheitsprogress. Primärer Endpunkt war das PFS ab Zeitpunkt der Randomisierung. Die beim ESMO präsentierte Auswertung umfasste 55 Patienten.

In einer vordefinierten Subgruppe von 46 Patienten („good risk subgroup“, mit klinischen Faktoren, die besonders für eine längere Phase ohne Progression prädisponieren) betrug die HR für das PFS mit der Immun-Erhaltungstherapie im Vergleich zur Placebogruppe 0,39 (p=0,013). Nach 3 Monaten lag die PFS-Rate mit MGN1703 bei 43% im Vergleich zu 8% in der Placebo-Gruppe, nach 6 Monaten bei 34% vs. 8% (p=0,011) und nach 9 Monaten bei 22% vs. 0%.

Die Erhaltungstherapie mit MGN1703 war sehr gut verträglich. Die Ergebnisse sollen in einer größeren Studie bestätigt werden.

as

Proffered Paper Session. Gastrointestinal tumors, colorectal, ESMO 2012, 01.10.2012, Abstract #5180.


Interview mit Prof. Dr. med. Dirk Arnold, Hamburg

 

 

Herr Prof. Arnold, welche Funktion hat der Toll-like-Rezeptor 9 (TLR9) und wo kommt er vor?

Der TLR9 gehört zu einer Familie von Rezeptoren des innaten Immunsystems, die fremdgewebliche Strukturen, wie Antigene von Tumorzellen, erkennen und durch die Aktivierung von Genen verschiede Mechanismen des Immunsystems aktivieren. Wenn der Agonist MGN1703, dabei handelt es sich um einen DNA-Strang, an den Rezeptor bindet, wird dieser Mechanismus in Gang gesetzt, und u.a. wird dadurch die Aktivierung zytotoxischer T-Lymphozyten, NK-Zellen sowie die direkte antikörper-vermittelte Zytotoxizität initiiert.

Welche Rationale steckt dahinter, den Rezeptoragonisten in der Erhaltungstherapie einzusetzen?

MGN aktiviert, wie erwähnt, verschiedene Mechanismen des innaten und des adaptiven Immunsystems, „benötigt“ dazu aber das Vorliegen von tumorassoziierten Antigenen - dies wird durch die Tumordestruktion durch die vorangegangenen Chemotherapie erzielt.  Nach einer erfolgreichen Chemotherapie ist nur relativ wenig „aktiver“ Tumor vorhanden, und häufig erholt sich dann das Immunsystem wieder - und gerade das ist ein hervorragender der Zeitpunkt für die Stimulation.

Bei Patienten mit günstigem Risikoprofil war der Unterschied signifikant, wenn man die Patienten mit weniger gutem Risikoprofil mit eingeschlossen hat, war er nicht signifikant. Wie ist das zu bewerten?

Die Rekrutierung in die Studie wurde vom Sponsor vorzeitig beendet und diese entblindet, weil die Rekrutierung unbefriedigend und bereits in der verblindeten Analyse ein deutlicher Nutzen einer Subgruppe zu sehen war. Deswegen gelten die ursprünglichen statistischen Annahmen nicht mehr. Ursprünglich war geplant, 128 Patienten einzuschließen. Deshalb ist - die gesamte Studienpopulation betrachtet - ein Vorteil im progressionsfreien Überleben ab dem Zeitpunkt der Randomisierung, zu Beginn der Maintenance-Phase, von annähernd 50% (HR=0,53) mit einem p-Wert von 0,06 schon als sehr deutlicher Hinweis für die Wirksamkeit zu werten. Der Median des progressionsfreien Überlebens ist nicht aussagekräftig, weil die Kurven längere Zeit parallel laufen, bis sie sich - dann sehr deutlich - trennten.

Hätte man schon früher eine Kurvenseparation sehen können, wenn man eine Bildgebung zu einem früheren Zeitpunkt gemacht hätte?

Wir hatten uns dafür entschieden, die erste Bildgebung nach 12 Wochen festzulegen, erstens um den Patienten die Belastung durch die Radiologie in einer „unkritischen“ Phase zu sparen, und erst später, wenn mit einer Progression zu rechnen ist, dafür engmaschig, d.h. 6-wöchentlich, zu kontrollieren. Zweitens wollten wir dem Immunsystem Zeit geben, um wirken zu können, da Immuneffekte anders als bei Chemotherapie mehr Zeit brauchen. Aber es ist richtig, vielleicht hätte man die Kurvenseparation früher sehen können.

Es soll eine weiterführende Studie folgen, wie wird diese aussehen?

Das diskutieren wir gerade. Vom Design her ist es schwierig, da ein Placebo-Arm wahrscheinlich nicht wirklich der klinisch relevante Standardarm ist. Als Vergleichsarm könnte man sich Bevacizumab vorstellen, oder 5-FU/Bevacizumab, oder nur 5-FU. Anhaltspunkte hierfür werden wir aus der gerade noch rekrutierenden AIO KRK 0207-Studie erhalten.

Welche Auswahlkriterien gelten für die Patienten?

Generell können in eine Erhaltungstherapie immer nur Patienten eingeschlossen werden, die mindestens einen stabilen Krankheitsverlauf während der Induktionstherapie haben. In der IMPACT-Studie hatten die meisten Patienten zuvor sogar ein sehr gutes Ansprechen gehabt, es handelte sich also insgesamt um eine prognostisch günstige Patientengruppe.

Gibt es noch andere Ansätze einer Immunerhaltungstherapie, z.B. mit anderen Substanzen?

Es gibt noch eine ganze Reihe von Molekülen, die gerade in dieser Therapiephase in Frage kommen können. Auch wenn diese Daten mit dem Immunmodulator MGN1703 sehr ermutigend sind, muss man doch weitere Studien abwarten, die dies bei etwas anderen Bedingungen bestätigen – siehe die Erfahrung zu Perifosine, das in einer frühen Phase beim refraktären CRC recht vielversprechend war, aber in der nachfolgenden Phase-III-Studie fast gar keinen Effekt gezeigt hat.

Vielen Dank für das Gespräch!

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