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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. August 2017

Immuntherapie: Nivolumab nun auch bei plattenepithelialen Kopf-Hals-Tumoren und Urothelkarzinom zugelassen

Rauchen und Alkoholabusus sind für Kopf-Hals-Tumoren mit Plattenepithel-Histologie (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) sowie für Urothelkarzinome die größten Risikofaktoren. Bei beiden Entitäten gab es bisher wenig effektive Substanzen. „Durch die im April 2017 erfolgte, seit 10 Jahren erste Zulassung einer Monotherapie bei SCCHN kommt mit Nivolumab jetzt Bewegung in die Therapie“, so Prof. Dr. Peter Brossart, Bonn. Dem schloss sich Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm, Jena, an: „Beim Muskel-invasiven Blasenkarzinom z.B. ist Cisplatin der Standard, doch viele Patienten kommen dafür nicht in Frage. Nun hat man mit Nivolumab beim Urothelkarzinom den ersten immunonkologischen Wirkstoff zur Verfügung.“
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Fortgeschrittenes Urothelkarzinom: Nivolumab secondline nach Platin-basierter Therapie

Nach den Ergebnissen der CheckMate-275-Studie (1) hat Nivolumab im Juni 2017 die EU-Zulassungserweiterung zur Therapie des lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinoms nach Versagen einer Platin-haltigen Therapie erhalten. In CheckMate-275 sprachen 20% der 270 Urothelkarzinom-Patienten auf Nivolumab an (geschätzte objektive Ansprechrate ORR, primärer Studienendpunkt). Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1% betrug die ORR 25%, bei einer PD-L1-Expression < 1% waren es 15,8%, die von Nivolumab profitierten. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 41% mit einem medianen Gesamt-überleben von 8,74 Monaten. „77% der Patienten hatten ein anhaltendes Ansprechen, über die Beendigung der Therapie hinaus“, sagte Grimm. Die Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,9 Monate.

SCCHN: Signifikanter Überlebensvorteil mit Nivolumab

Für rezidivierte oder metastasierte plattenepitheliale Kopf-Hals-Tumoren hat ein auf dem ASCO 2017 vorgestelltes Update der Phase-III-Studie CheckMate-141 (2) gezeigt, dass nach 18 Monaten noch 21,5% der Patienten im Nivolumab-Arm am Leben waren gegenüber 8,3% unter einer vom Prüfarzt ausgewählten Therapie (Investigator´s choice, IC), bestehend aus wahlweise Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab. „Bei diesem Patientenkollektiv handelte es sich um ein Hochrisiko-Kollektiv mit schnellem, d.h. innerhalb von 6 Monaten erfolgendem Progress unter oder nach einer Platin-basierten Therapie“, sagte Brossart. Im Gesamtkollektiv verbesserte Nivolumab das ORR (13,3% vs. 5,8% unter IC) sowie das mediane Gesamtüberleben (mOS: 7,7 Monate vs. 5,1 Monate). Zudem gab es einen Nivolumab-Arm mit nicht-vorbehandelten Patienten. In dieser Subgruppe betrug das mOS 7,7 Monate vs. 3,3 Monate unter IC bei einer 12-Monats-Überlebensrate von 39,2% vs. 15,4% und einer ORR von 19,2% vs. 11,5%. Nivolumab zeigte also auch firstline einen signifikanten OS-Vorteil.

Die Lebensqualitätsdaten zeigten für die Immuntherapie eine bessere Verträglichkeit als die IC (Grad 3/4-Nebenwirkungen unter Nivolumab 15,3% vs. 36,0% im Gesamtkollektiv bzw. 27,5% vs. 32,0% in der Erstlinien-Subgruppe). „Es gibt auch hier Nebenwirkungen, aber deutlich weniger als unter den Vergleichssubstanzen. Ein geringer Teil (6%) erfährt Immun-assoziierte Nebenwirkungen wie Pneumonitiden, Autoimmun-Kolitiden oder Diarrhoen; mit dem Management dieser Symptome hat man inzwischen aber viel Erfahrung gesammelt“, so Brossart. „Wichtig ist, dass unter der Immuntherapie die Lebensqualität gleich bleibt oder sich sogar verbessert.“ Das Besondere der immunonkologischen Therapie mit Nivolumab zeige sich neben der Absenkung der Tumorlast vor allem darin, dass Remissionen bei den Respondern lange anhalten bzw. eine stabile Erkrankung über 1 Jahr bestehen bleibt oder in Remission übergeht. „Unter einer Chemotherapie beobachten wir so etwas nicht“, so Brossart abschließend.

 
Peter Brossart
Nachgefragt: Immuntherapie bei SCCHN

JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Prof. Dr. med. Peter Brossart, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum Bonn.

Herr Prof. Brossart, Nivolumab hat in einem Studienarm auch bei Therapie-naiven Patienten mit plattenepithelialen Kopf-Hals-Tumoren einen signifikanten Überlebensvorteil zeigen können. Wie beurteilen Sie die klinische Relevanz dieses Studienergebnisses?

Nivolumab hat bislang keine Zulassung zum Einsatz bei Patienten, die zuvor noch keine Platin-haltige Therapie erhalten haben. Aber da es so gut vertragen wird, könnte man es bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand, die keine Chemotherapie vertragen würden, geben, sofern die Kassen die Kosten übernehmen.

Lässt sich aus der inzwischen umfangreichen Studienlage mit PD1/PD-L1-Inhibitoren bei vielen Entitäten ersehen, dass eine hohe PD-L1-Expression für eine höhere Ansprechrate und somit auch ein verlängertes Gesamtüberleben sorgt?

Ja, das ist so. Die PD-L1-Expression korreliert mit dem Ansprechen und Überleben, die Therapie wirkt aber auch bei 10-15% derjenigen Patienten, deren Tumorprobe keine PD-L1-Expression zeigt.

Ist man hinsichtlich prädiktiver Biomarker für das Ansprechen einen Schritt weiter gekommen?

Es gibt zur Zeit mehrere Marker, die analysiert werden und die mit dem Ansprechen korrelieren: Die Mutationslast, die Infiltration des Tumors durch Immunzellen – speziell T-Lymphozyten – der sog. „inflamed“ Tumor. Außerdem arbeitet man an einem Nachweis eines oligoklonalen Musters bei T-Zellen. Interessant ist auch der Zusammenhang zwischen dem Ansprechen auf eine Immuntherapie und dem Darm-Mikrobiom. Weitere Untersuchungen konzentrieren sich auf die Veränderung von Sub-Populationen von regulatorischen T-Zellen (Tregs) bzw. der T-Zellen in peripheren Blut, etc. Das Problem ist momentan: Diese potenziellen Marker sind alle nicht validiert, sie wurden retrospektiv bestimmt und oft in zu kleinen Patientenpopulationen bzw. nicht prospektiv untersucht.

Seltene Nebenwirkungen der Checkpoint-Inhibition sind Immun-vermittelt. Wie sieht das Nebenwirkungsmanagement aus?

Es gibt inzwischen Richtlinien und Empfehlungen, wie man bei bestimmten Nebenwirkungen je nach Grad und Organ vorgehen muss. Die Nebenwirkungen werden in ihrer Zahl und Intensität weniger, wenn man die Patienten richtig aufklärt und darauf aufmerksam macht, was sie tun sollen, wenn erste Zeichen von potentiellen Nebenwirkungen auftreten – das ist sehr wichtig. Mindestens genauso wichtig ist, dass die Behandlung von erfahrenen Ärzten in der Therapie mit diesen Substanzen durchgeführt wird.

Vielen Dank für das Gespräch!
ab
Immunonkologisches Update: Potenziale der Immunonkologie – neue Perspektiven für Patienten, 22.06.2017, München; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb
Literatur:
(1) Sharma P et al. Lancet Oncol 2017;doi: org/10.1016/S1470-2045(17)30065-7.
(2) Gillison M et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 6019).
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