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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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31. Juli 2017 Seite 1/2

ASCO 2017, Teil II

Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren etabliert sich und „erobert“ immer neue Tumorentitäten

Immunonkologische Therapiestrategien können Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, deren Prognose bislang eher schlecht war, neue Chancen bieten. Aus gutem Grund steht die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren deshalb weltweit im Fokus des Interesses klinischer Onkologen, so auch bei der 53. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anfang Juni in Chicago/IL, USA. Allein zum Anti-PD-1(Programmed-Cell-Death-1)-Rezeptor Antikörper Pembrolizumab wurden bei der Tagung über 50 Abstracts vorgestellt. Diese umfassten neben Updates zu bereits publizierten Studien auch neue Studiendaten zu Mono- und Kombinationstherapien bei verschiedenen Tumorentitäten.
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Aktuelle NSCLC-Daten: Therapeutisches Potenzial einer Erstlinien-Immuntherapie

Beim ASCO wurden aktuelle Studiendaten zum Einsatz von Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) vorgestellt, zum einen als Kombinationspartner zu einer Standard-Chemotherapie, zum anderen als Monotherapie in der Erstlinie bei Patienten mit einer hohen Expression des Liganden PD-L1. Beide Ansätze unterstreichen, dass Patienten vom Einsatz des Checkpoint-Inhibitors deutlich profitieren.

Aktualisierte Daten der randomisierten Phase-I/II-Studie Keynote-021 (Kohorte G) zeigen, dass Patienten mit NSCLC – unabhängig von der PD-L1-Expression – wesentlich besser auf eine Erstlinientherapie mit Carboplatin und Pemetrexed ansprechen und länger progressionsfrei überleben, wenn zusätzlich Pembrolizumab (KEYTRUDA®) zu einer Standard-Chemotherapie mit Carboplatin/Pemetrexed verabreicht wird (1). 123 Chemotherapie-naive Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ohne Plattenepithelkarzinom-Histologie erhielten randomisiert entweder 4 Zyklen Carboplatin AUC 5 plus Pemetrexed 500 mg/m2 alle 3 Wochen oder diese Behandlung ergänzt durch Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen. Eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed war in beiden Armen erlaubt.

Nach einem medianen Follow-up von 14,5 Monaten zeigte sich eine klinisch relevante Verbesserung der Wirksamkeit hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR, primärer Endpunkt) und des progressionsfreien Überlebens (PFS, sekundärer Endpunkt) unter der Kombination von Chemotherapie mit Pembrolizumab im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Die ORR betrug 56,7% (95%-KI: 43,2-69,4) mit der Chemo-Immuntherapie gegenüber 30,2% (95%-KI: 19,2-43,0) mit der Chemotherapie alleine (p=0,0016). Die mediane Dauer des Ansprechens war unter der Dreierkombination noch nicht erreicht, unter der Chemotherapie-Doublette alleine betrug sie 16,2 Monate.

Auch das PFS war in der Chemo-Immuntherapie-Gruppe länger als unter dem Einfluss der reinen Chemotherapie (Hazard Ratio (HR)=0,50, 95%-KI: 0,29-0,84; p=0,0038). Das mittlere PFS war unter der Dreierkombination noch nicht erreicht gegenüber 8,9 Monaten unter der Chemotherapie. Es konnte somit durch Ergänzung der StandardChemotherapie durch Pembrolizumab nahezu eine Verdoppelung der Ansprechrate sowie ein nahezu halbiertes Risiko für Progression und Tod erreicht werden. Zudem zeigte sich ein Trend hin zu einem verbesserten Gesamt-überleben (OS).

Auch die Daten der Keynote-024-Studie unterstützen den Ansatz, Pembrolizumab in die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC zu integrieren. In diese Untersuchung wurden 305 zuvor unbehandelte Patienten mit metastasierendem NSCLC mit und ohne Plattenepithelhistologie eingeschlossen, deren Tumoren eine hohe PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%) aufwiesen. Sie erhielten randomisiert entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=154) oder 4-6 Zyklen einer Platin-haltigen Chemotherapie. Im Vergleich zur Chemotherapie erzielte der Checkpoint-Inhibitor eine nahezu 50%-ige Risikoreduktion der Krankheitsprogression oder Mortalität und eine fast 40%-ige Reduktion des Mortalitätsrisikos im Vergleich zur Chemotherapie (2).

Dr. Julia R. Brahmer, Baltimore/MD, USA, stellte beim ASCO aktualisierte Überlebensdaten der Studie vor und präsentierte erstmals sog. PFS2-Daten, die das PFS der Patienten über die Erst- und Zweitlinientherapie erfassen (3, 4). Die aktualisierte OS-Analyse ergab bei einer medianen Follow-up-Zeit von 19,1 Monaten erneut einen signifikanten, klinisch relevanten Überlebensvorteil zugunsten der Immuntherapie. In der Pembrolizumab-Gruppe war das mediane OS noch nicht erreicht, unter der Chemotherapie betrug es 14,5 Monate (HR=0,63; p<0,003), obwohl 60% der Patienten nach erfolgloser Erstlinien-Chemotherapie in die Immuntherapie-Gruppe gewechselt hatten. 46 Patienten der Immuntherapie-Gruppe standen immer noch unter Therapie, dagegen nur 1 Patient in der Chemotherapie-Gruppe.

Die PFS2-Analyse ergab, dass Patienten, die initial in die Immuntherapie-Gruppe randomisiert worden waren und anschließend in der Zweitlinie eine Platin-basierte Chemotherapie erhalten hatten, ein um 46% reduziertes Risiko für Progression im Vergleich zu den Patienten aufwiesen, die zuerst eine Chemotherapie erhalten hatten (HR=0,54; 95%-KI: 0,40-0,72; p<0,001). Das mediane PFS2 betrug für die initial mit Pembrolizumab behandelten Patienten 18,3 Monate gegenüber 8,4 Monaten unter initialer Chemotherapie. Brahmer resümierte, dass die Patienten ein besseres Überleben haben, wenn die Behandlung in der Erstlinie mit Pembrolizumab begonnen wird.


Hoffnung für Patienten mit Urothelkarzinom

Beim ASCO wurden gleich 3 interessante Studien zum Einsatz von Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom vorgestellt, die einen zukünftigen klinischen Einsatz des Checkpoint-Inhibitors bei dieser Tumor-erkrankung in Aussicht stellen.

Zum einen wurde eine geplante Überlebensanalyse der offenen Phase-III-Studie Keynote-045 vorgestellt. 542 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, die randomisiert entweder Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=270) oder eine Chemotherapie erhielten (alle 3 Wochen wahlweise Paclitaxel 175 mg/m2, Docetaxel 75 mg/m2 oder Vinflunin 320 mg/m2) (n=272). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das OS und PFS, sekundärer Endpunkt die ORR. Alle Patienten hatten nach einer Platin-basierten Therapie einen Progress erlitten und im Vorfeld höchstens 2 systemische Therapien erhalten. Eine frühere Auswertung hatte bereits ergeben, dass eine Zweitlinientherapie mit Pembrolizumab bei Patienten mit Urothelkarzinom im Vergleich zu einer Zweitlinien-Chemotherapie mit einem signifikant besseren Überleben assoziiert war (medianes OS: 10,3 vs. 7,4 Monate; HR=0,73; p=0,002) (5).

Beim ASCO-Meeting präsentierte Dr. Dean F. Bajorin, New York, NY, USA, im Rahmen einer Oral Abstract Session eine geplante Überlebensanalyse nach einer mittleren Follow-up-Zeit von 18,5 Monaten (6, 7). Laut Bajorin bestätigte sich der Überlebensvorteil unter der Immuntherapie gegenüber der Chemotherapie (10,3 vs. 7,4 Monate, HR=0,70; p<0,001). Das PFS unterschied sich in beiden Behandlungsarmen nicht. Bei der Analyse der ORR zeigte sich erneut ein deutlicher Vorteil zugunsten der Immuntherapie (21,1% vs. 11,0%) und das Ansprechen unter Pembrolizumab hielt auch länger an. Die gute Wirksamkeit der Immuntherapie wurde begleitet durch ein überlegenes Sicherheitsprofil im Vergleich zur Chemotherapie. Eine Monotherapie mit Pembrolizumab in der Zweitlinie ist demnach einer erneuten Chemotherapie in puncto Wirksamkeit und Verträglichkeit überlegen.
 
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