Donnerstag, 19. Oktober 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
08. September 2015

Immuntherapeutische Ansätze beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

J. Stratmann1,3, W. Gleiber2,3, M. Sebastian1,3

Die Immuntherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms ist bereits fester Bestandteil des Therapiealgorithmus. In einer Phase-III-Studie konnte in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms die Überlegenheit des PD-L1-Antikörpers Nivolumab gegenüber Docetaxel in allen relevanten Endpunkten gezeigt werden. Weitere Checkpoint-Inhibitoren werden in verschiedenen Therapiesituationen und -linien getestet, eine breitere Zulassung der Immuntherapeutika wird in den kommenden Monaten erwartet. Die Frage nach einem verlässlichen Biomarker für die Therapie mit PD-(L)1-Antikörpern ist noch nicht befriedigend beantwortet.

Anzeige:
 
 

1Universitätsklinik Frankfurt, Medizinische Klinik II, 2Universitätsklinik Frankfurt, Medizinische Klinik I, 3Universitäres Lungenkrebszentrum Frankfurt


Die Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) hat sich in den letzten Jahren stark gewandelt. Durch die Identifikation von Treibermutationen und die Entwicklung zielgerichteter Therapien bei Nachweis von aktivierenden Mutationen gelingt es mittlerweile, für etwa 15-20% der Patienten im metastasierten Stadium eine gut verträgliche und äußerst wirksame Therapie anzubieten (1, 2). Bei der noch überwiegenden Mehrheit der Patienten ist eine solche Therapieoption jedoch in weiter Ferne. Durch die Entwicklung der sogenannten Immuntherapeutika, insbesondere der Checkpoint-Inhibitoren, ist es gelungen, weiteren 20-25% der Patienten eine neue, sehr wirksame Therapie zu ermöglichen. Die folgende Übersicht soll den aktuellen Stand der klinischen Entwicklung der Immuntherapie des NSCLC widerspiegeln.


Substanzen

Im Folgenden werden wir über die klinische Entwicklung von 3 Substanzklassen, den CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4, auch CD 152)-Antikörpern, sowie den PD (programmed death)-1-Rezeptor- und PD-L (Ligand)-1-Antikörpern berichten:


CTLA-4-Antikörper

Der CTLA-4-Antikörper Ipilimumab war der erste Checkpoint-Inhibitor, der bei Patienten mit metastasiertem NSCLC im Rahmen einer Phase-II-Studie getestet wurde. In dieser 3-armigen Studie zeigte sich ein Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) für den Therapiearm, der Ipilimumab erst nach 2 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel startete (3). Dieses als „phased“ bezeichnete Therapieregime diente in einer Phase-III-Studie mit Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge in der Erstlinientherapie als experimenteller Studienarm (4, 5). Die Rekrutierung der Studie ist abgeschlossen; die Ergebnisse sind noch nicht publiziert.


PD-1-Antikörper

Die beiden in der klinischen Entwicklung weit fortgeschrittenen Substanzen sind Nivolumab und Pembrolizumab. Diese Antiköper binden an PD-1 auf aktivierten T-Zellen und hemmen so die Interaktion mit den PD-L1- und PD-L2-positiven Tumorzellen und infiltrierenden Immunzellen. Hierdurch wird ein wirksames immunologisches Tumor-Escape-Phänomen unterdrückt und die Interaktion des Immunsystems mit der Tumorzelle wieder ermöglicht.

Nachdem lange bezweifelt wurde, dass das NSCLC ein immunogener Tumor ist, waren die ersten Daten von Patienten mit vorbehandeltem metastasierten NSCLC, die in einer Phase-I-Studie eine Ansprechrate (RR) von 18% mit einer Nivolumab-Monotherapie aufwiesen, durchaus aufsehenerregend (6). Die weitere Entwicklung verlief sehr rasch, bereits beim ASCO 2015 wurden die Daten der beiden Zulassungsstudien CheckMate-017 und -057 präsentiert.

CheckMate-017 randomisierte Patienten mit Platin-vorbehandeltem Plattenepithelkarzinom der Lunge in der Zweitlinien-Situation. Die beiden Arme waren Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen oder Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Der primäre Studienendpunkt, das Gesamtüberleben, war mit 9,2 gegenüber 6,0 Monaten eindeutig positiv zugunsten der Immuntherapie (HR=0,59; 95% CI: 0,44-0,79; p=0,00025). Auch RR und PFS waren statistisch signifikant besser im Nivolumab-Arm, die Rate der Grad-3/4-Nebenwirkungen deutlich seltener im Vergleich zu Docetaxel (7).

Auch CheckMate-057, eine Studie mit identischem Design in der Patientenpopulation der Platin-vorbehandelten Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, zeigte im primären Studienendpunkt OS einen signifikanten Vorteil für Nivolumab. Ebenso zeigte das Toxizitätsprofil einen deutlichen Vorteil zugunsten der Immuntherapie (8).

Der PD-1-Antikörper Pembrolizumab liegt beim NSCLC in der zeitlichen Entwicklung etwas hinter Nivolumab. Pembrolizumab konnte eine Effektivität in einer Phase-I-Studie mit verschiedenen Dosierungen und in verschiedenen Therapielinien zeigen. Besonders beeindruckend sind die Daten in der Erstlinien-Monotherapie bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression (> 50% membranöse PD-L1-Expression der Tumorzellen) mit einem OS von über 90% bis zum geplanten Follow-up von 16,2 Monaten (9). Eine Effektivität konnte jedoch auch bei Patienten ohne PD-L1-Expression und in späten Therapielinien demonstriert werden. Daten einer gegen Chemotherapie randomisierten Studie sind bislang noch nicht berichtet, werden jedoch für einen der kommenden Kongresse erwartet.

Studien, die beide Substanzen direkt vergleichen, sind unseres Wissens aktuell nicht vorhanden und derzeit nicht geplant.

Aufgrund der positiven Daten der CheckMate-017-Studie erfolgte im Juli 2015 die Zulassung von Nivolumab für mit einer Chemotherapie vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Plattenepithel-Histologie ohne Einschränkung anhand eines Biomarkers (7). Eine Zulassung der Substanz beim Nicht-Plattenepithelkarzinom ist aufgrund der Daten der Checkmate-057-Studie beantragt. Ob in dieser Indikation ein Biomarker oder ein klinischer Parameter seitens der Zulassungsbehörden gefordert wird, ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht bekannt. Auffällig ist, dass sich die Kaplan-Meier-Kurven für PFS und OS überschneiden. In der Subgruppenanalyse scheinen die Patienten mit EGFR-Mutation und die Nie-Raucher einen weniger ausgeprägten Benefit von der Therapie mit Nivolumab im Vergleich zu Docetaxel aufzuweisen. Ob dies die hohe Mutationslast des Tumors als prädiktiven Marker für ein Therapieansprechen reflektiert, bleibt zunächst spekulativ, aber denkbar.


PD-L1-Antikörper

Atezolizumab und MEDI4736 gehören zu der Gruppe von Checkpoint-Inhibitoren, die gegen PD-L1 gerichtet sind. Beide Substanzen sind derzeit noch in einem frühen Stand der klinischen Entwicklung, für beide sind allerdings bereits Zulassungsstudien aktiv.

Für Atezolizumab wurden anlässlich des ASCO 2015 Daten der randomisierten Phase-II-Studie POPLAR präsentiert. In dieser Studie wurden Patienten mit metastasiertem NSCLC jeglicher Histologie in der Zweit- oder Drittlinie mit Atezolizumab oder Docetaxel behandelt (10). In der Intention-to-Treat (ITT)-Population zeigte sich in der Atezolizumab-Kohorte ein Trend zu einem verlängerten Überleben (11,4 vs. 9,5 Monate; HR=0,78; 95% CI: 0,59-1,03). Ein statistisch signifikant verlängertes Überleben wurde in der Gruppe der Patienten beobachtet, die zumindest in einer der untersuchten Zellpopulationen (Tumorzellen und infiltrierende Immunzellen) eine PD-L1-Positivität aufwiesen. Der Überlebensvorteil nahm mit der PD-L1-Färbungsintensität zu. Allerdings sind auch für diese Substanz relevante Ansprechraten bei PD-L1-negativen Tumoren beschrieben.

MEDI4736 konnte ebenso wie die anderen beschriebenen Substanzen Effektivität in verschiedenen Therapielinien des fortgeschrittenen NSCLC zeigen, auch hier zeigt sich PD-L1 als potentieller Biomarker mit einer höheren Wahrscheinlichkeit eines Therapieansprechens bei höherer Expression des Markers.


Biomarker

Im Fokus steht die Etablierung der Expression von PD-L1 auf Tumorzellen, tumorinfiltrierenden Immunzellen und Zellen des Tumorstromas. Tabelle 1 zeigt die Heterogenität der verwendeten Ansätze mit verschiedenen Antikörpern, auf unterschiedlichen Plattformen und mit der Beurteilung unterschiedlicher Zellen. Aus den bislang vorliegenden Daten ist es nicht möglich, eine Empfehlung für eine Testmethode zu geben. Zudem zeigen sich auch in der PD-L1-negativen Patientenpopulation Therapie-Responder, diesen würde bei einer Zulassung der Substanzen anhand dieses Biomarkers möglicherweise eine aktive Therapie vorenthalten werden.

Für Pembrolizumab konnte in einer kleinen Kohorte mit hoher Mutationslast des Tumors ein besseres Therapieansprechen auf Pembrolizumab verglichen mit Tumoren mit niedriger Mutationslast demonstriert werden. Die möglicherweise prädiktiven Marker Raucherstatus (Raucher profitieren mehr von einer Therapie mit Nivolumab) und aktivierende EGFR-Mutation (möglicherweise geringerer Benefit von einer Therapie mit Nivolumab) könnten durch die Notwendigkeit einer hohen Mutationslast des Tumors für ein Therapieansprechen erklärt werden (11).

Zusammenfassend kann konstatiert werden, dass ein befriedigender Biomarker für eine Therapie mit PD-L1-gerichteten Substanzen noch nicht gefunden ist.


Aktuelle klinische Studien

Tabelle 2 zeigt eine Auswahl von derzeit rekrutierenden klinischen Phase-II/III-Studien mit Checkpoint-Inhibitoren in verschiedenen Therapiesituationen und -linien sowie in fast allen erdenklichen Kombinationen. Wie leider nicht anders zu erwarten, gibt es keine Tendenz zu einem direkten Vergleich der jeweiligen Einzelsubstanzen gegeneinander. Hauptthemen der klinischen Forschung sind der meist Biomarker-gesteuerte Einsatz in der Erstlinientherapie des NSCLC, die Therapie der früheren Stadien (multimodal im Stadium III, adjuvant in den Stadien I-IIIA) sowie die Kombination mit CTLA-4-Antikörpern mit konventioneller Chemotherapie und mit den sog. zielgerichteten Substanzen. Die Fragen nach Therapiesequenzen und Dauer einer Therapie stehen derzeit weniger im Fokus.


Ausblick

Die rasante Entwicklung der Immuncheckpoint-Inhibitoren beim Lungenkarzinom ist faszinierend und stellt für einige Patienten einen erheblichen Fortschritt in der Therapie ihrer Erkrankung dar. In den kommenden Jahren müssen jedoch noch viele Fragen geklärt werden:

Unklar ist die Rolle des aktuell getesteten Biomarkers PD-L1, hier muss rasch eine Harmonisierung der Testmethoden erfolgen und die Suche nach besseren Biomarkern intensiviert werden.

Die Frage nach dem Einsatz der Immuntherapie bereits in der Erstlinie und im adjuvanten Therapieansatz wird aktuell bereits in Studien getestet. Die Kombination von PD-L1- mit CTLA-4-Antikörpern, weiteren Antikörpern, Strahlentherapie, Vakzinen, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Chemotherapie wird in zahlreichen Studien untersucht.

Tab. 1: Unterschiedliche Bestimmungsmethoden der PD-L1-Expression.
Tab. 1: Unterschiedliche Bestimmungsmethoden der PD-L1-Expression.


 

Tab. 2: Auswahl aktueller Phase-II/III-Studien beim NSCLC mit Checkpoint-Inhibitoren (www.clinicaltrials.gov, 15.7.2015).
Tab. 2: Auswahl aktueller Phase-II/III-Studien beim NSCLC mit Checkpoint-Inhibitoren (www.clinicaltrials.gov, 15.7.2015).

 

Unklar bleiben bislang auch die Frequenz und Dauer der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren.

Welche der beschriebenen Substanzklassen und Einzelsubstanzen hinsichtlich Effektivität und Nebenwirkungsprofil die günstigsten Eigenschaften hat, wird erst durch direkte Vergleiche in klinischen Studien zu beurteilen sein. Bislang sind solche Studien noch nicht aktiv oder in konkreter Planung. Dies wird die Beurteilung, welche Substanz bei welchem Patienten eingesetzt werden sollte, sehr schwierig machen.


Fazit

Die Immuntherapie des metastasierten NSCLC ist durch die Zulassung von Nivolumab beim Plattenepithelkarzinom der Lunge nach Versagen einer Erstlinientherapie mittlerweile Realität und stellt eine Revolution in der Therapie dieser Erkrankung dar. Nivolumab zeigte in allen relevanten Studienendpunkten eine Überlegenheit im Vergleich zu Docetaxel und sollte als der neue Standard in der Zweitlinientherapie des NSCLC mit plattenepithelialer Histologie gelten. Die ebenfalls positiven Studiendaten lassen voraussichtlich auch eine Zulassung der Substanz ab der Zweitlinientherapie bei nicht-plattenepithelialer Histologie erwarten. Die bislang positiven Studienergebnisse lassen auch eine Zulassung für weitere Substanzen wie Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab (MEDI4736) oder weitere Moleküle erwarten, die sich in klinischer Entwicklung befinden.

 

Martin Sebastian, Frankfurt am Main

Dr. med. Martin Sebastian

Medizinische Klinik II
Klinikum der J.W. Goethe-Universität Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main

Tel.: 069 / 6301 6217
Fax: 069 / 6301 83833
E-Mail: sebastian@med.uni-frankfurt.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT
 



J. Stratmann1,3, W. Gleiber2,3, M. Sebastian1,3. 1Universitätsklinik Frankfurt, Medizinische Klinik II, 2Universitätsklinik Frankfurt, Medizinische Klinik I, 3Universitäres Lungenkrebszentrum Frankfurt

Immunotherapy in non-small cell lung cancer is already implemented in the therapeutic algorithm. In a phase-3-trial, the treatment of a 2nd-line population of advanced squamous cell carcinoma with the PD-L1-antibody Nivolumab demonstrated superiority versus Docetaxel in all relevant endpoints. Other checkpoint-inhibitors are currently tested in different settings and treatment-lines of lung cancer, a broader label for the immune-therapeutics is expected in the next months. The question whether there is a reliable biomarker for treatment with PD-(L)1-antibodies is not answered yet.



Keywords: Immunotherapy, checkpoint-inhibitors, biomarker

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Interessenskonflikte: JS und WG berichten keine Interessenskonflikte. MS erhält Honorare für Beratertätigkeiten und Vorträge bei folgenden Firmen: Novartis, Boehringer-Ingelheim, BMS, Astra-Zeneca, Roche, Lilly, TEVA, Celgene.
Literatur:

(1) A Genomics-Based Classification of Human Lung Tumors. Science Translational Medicine 2013; 5(209):209ra153.

(2) Rothschild S. Targeted Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer – Beyond EGFR and ALK. Cancers 2015; 7(2):930-49.

(3) Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in Combination With Paclitaxel and Carboplatin As First-Line Treatment in Stage IIIB/IV Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From a Randomized, Double-Blind, Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol 2012; 30(17):2046-54.

(4) Bristol-Myers Squibb. Phase 3 Trial in Squamous Non Small Cell Lung Cancer Subjects Comparing Ipilimumab Plus Paclitaxel and Carboplatin Versus Placebo Plus Paclitaxel and Carboplatin: NCT02279732.

(5) Bristol-Myers Squibb. Trial in Squamous Non Small Cell Lung Cancer Subjects Comparing Ipilimumab Plus Paclitaxel and Carboplatin Versus Placebo Plus Paclitaxel and Carboplatin: NCT01285609.

(6) Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. N Engl J Med 2012; 366(26):2443-54.

(7) Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373(2):123-35.

(8) Paz-Ares LG, Horn L, Borghaei H, et al. Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2015;33 (suppl; abstr LBA109).

(9) Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 372(21):2018-28.

(10) Spira AI, Park K, Mazières J, et al. Efficacy, safety and predictive biomarker results from a randomized phase II study comparing atezolizumab vs docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR). J Clin Oncol 2015;(suppl; abstr 8010).

(11) Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015; 348(6230):124-8.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
Zur Fachinformation
 
 
 
Themen
NET
CML
CUP
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs