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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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28. April 2015

Immunonkologische Therapie beim NSCLC: PD-L1-Expression und Mutationslast robuste Prädiktoren für das Ansprechen

"Das Bronchialkarzinom wurde nie als immunologischer Tumor angesehen", sagte Prof. Peter Brossart, Bonn. Die Platin-haltige Chemotherapie war beim NSCLC Standard. Doch erst mit Etablierung der Tyrosinkinase-inhibitoren (TKI) ließ sich eine Steigerung des Gesamtüberlebens erreichen, allerdings limitiert durch das Auftreten von Resistenz und nicht bei der Entität der Plattenepithelkarzinome. Jetzt kommt mit der PD1-Checkpoint-Blockade nach dem "Erfolgsmodell" Melanom auch beim NSCLC eine ganz neue Therapiemöglichkeit in den Blick.

Dass Tumoren von Immunzellen infiltriert sind, hatte Virchow bereits 1863 beobachtet. Mittlerweile weiß man, dass drei Szenarien ablaufen können: im günstigsten Fall werden die Tumorzellen vom Immunsystem vollständig eliminiert, oder aber es besteht ein Equilibrium, unter dem Tumorzellen überleben (und nach Jahren ein Rezidiv auslösen können), oder es greift der Escape-Mechanismus des Tumors, weil die Fremdantigen-Präsentation der T-Zellen ineffektiv ist.

Hier kommen nun die T-Zell-aktivierenden bzw. -inhibierenden Checkpoint-Moleküle CTLA4 (immunsteigerndes Ipilimumab und immunabschwächendes Abatacept, das bei Autoimmunerkrankungen zum Einsatz kommt) und anti-PD1-Antikörper (Pembrolizumab, Nivolumab) zum Einsatz. "Wenn das Immunsystem einmal "angeworfen" wurde, bleibt das Ansprechen bestehen, bei akzeptabler Toxizität, dies konnte aktuell für Pembrolizumab in einer gepoolten Analyse beim fortgeschrittenen NSCLC gezeigt werden. Und: Je höher die PD-L1-Expression, desto besser das Ansprechen", sagte Brossart (1). "Künftige Studien werden hoffentlich zeigen, dass sich damit auch das Langzeitüberleben verbessert."

Je mehr Mutationen, desto besser das Ansprechen

In Studien mit den beiden IgG4-anti-PD1-Antikörpern Nivolumab und Pembrolizumab konnte außerdem gezeigt werden, dass Raucher mit einem besseren Ansprechen reagieren als Nichtraucher. Dies, so Brossart, wird mit der höheren Anzahl von Mutationen bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern erklärt, sowie mit dem Vorliegen vieler abnormer Proteine und eines Entzündungsgeschehens, das das Infiltrieren des Tumors mit Immunzellen - das Target der Therapie - bewirke, sagte Brossart. Damit die PD-L1-Blockade greifen kann, wenn keine tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) vor Ort sind, muss offenbar eine "Inflammationsbereitschaft" herbeigeführt werden. Damit erhält die Immuntherapie neuen Auftrieb als Kombinationspartner für Zytokine, Chemo-, Target-, Strahlentherapie, Deacetylase-Inhibitor 5-Aza o.ä., um Ansprechen und Langzeitüberleben weiter zu steigern, auch bei zunächst nicht vorhandenen TILs, schloss er.

Bei Neudiagnose eines NSCLC wird heute zunächst die Tumor-DNA auf aktivierende Mutationen wie EGFR sowie auf genomische Aberrationen wie ALK und ROS1 getestet, sagte Dr. Andreas Scheel, Köln. "Die bisherigen Single-Test-Assays (FISH) bleiben momentan für genomische Aberrationen erhalten, werden ansonsten aber sukzessive abgelöst vom Verfahren des Multiplex-Assays, mit dem sich parallel ein ganzes Gen-Panel analysieren lässt, womit Patienten für Studien stratifiziert werden können. Der nächste Schritt nach diesem Next-Generation-Sequencing wird das sogenannte Hybrid-Capture-Sequencing, mit dem ALK, EGFR und KRAS erfasst werden können."

Unabhängig von einer Biomarker-Testung gibt es die Indikation für eine PD1-Checkpoint-Blockade beim Melanom sowie als Zweitlinie beim Plattenepithelkarzinom-NSCLC. Der immunhistochemisch ermittelte Biomarker PD-L1 gilt bei einem negativen Testergebnis als prädiktiv für ein schlechteres Ansprechen, "bedeutet aber nicht, dass der Patient gar nicht auf den Inhibitor ansprechen wird", so Scheel. "Problematisch ist momentan noch, dass es unterschiedliche Kriterien für die PD-L1-Immunhistochemie-Testung sowie noch keinen Konsens zur Beurteilung gibt (2). Der PD-L1 IHC hat wegen seines hohen prädikiven Werts therapeutische Relevanz, wenn die offenen Fragen geklärt sind."

Die Fachgesellschaften sollten einen einheitlichen Cut-off für die PD-L1-IHC-Kategorisierung festlegen, sagte Prof. Michael Thomas, Heidelberg. KEYNOTE001 (NCT01295827) war die erste Firstline-Studie mit Pembrolizumb beim NSCLC, dafür wurde 1% PD-L1-Positivität in der Immunhistochemie als Voraussetzung festgelegt. Die ORR lag bei 26%, das mediane progressionsfreie Überleben bei 6 Monaten. Remissionen waren langanhaltend, allerdings dauerte die Zeit bis zum Ansprechen mit 6-8 Wochen etwas länger als unter Chemotherapie, so Thomas. Garran et al. (3) zeigten bei multipel (> 3) vorbehandelten Patienten durch anti-PD1-Inhibition, dass 50-65% der Remissionen länger als 1 Jahr stabil gehalten werden konnten (PD1-IHC 2% definiert als schwach positiv, 10% als positiv).

Für die Mutationstestung hat man in einer NSCLC-Studie mit Pembrolizumab (n=34) (4) per Whole-Exon-Sequencing sehr variable Muster zwischen 50 und 1.000 Mutationen gesehen und den Cut-off bei 178 Mutationen angelegt. Bei Patienten mit < 178 Mutationen betrug das Ansprechen 14%, bei Patienten ≥ 178 Mutationen aber lag es bei 75%, was die prädiktive Aussagekraft der Mutationsanzahl unterstützt. Auch der "durable clinical benefit" (DCB) war mit 77% vs. 22% in der Gruppe der Patienten mit hoher Mutationslast wesentlich höher. In einer gepoolten Analyse stratifiziert nach Rauchern und Nichtrauchern ergab sich ein ORR von 65% bei den Patienten mit "Raucher-Gensignatur" vs. 17% mit Nieraucher-Signatur. (p=0,004). "Auch bei der Mutationstestung wird es keine Ja/Nein-Entscheidung geben, sondern nur eine höhere oder niedrigere Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen. Da es sich um ein sehr komplexes Zusammenspiel zwischen dem Tumor und dem Immunsystem handelt, wird man nicht nur einen, sondern immer mehrere Marker brauchen. PD-L1-Expression und Mutationslast gemeinsam erlauben jedoch schon eine sehr klare Aussage", so Scheer abschließend.

ab

Sat.-Symposium "Neue Entwicklungen in der ImmunOnkologie beim NSCLC", 19.03.2015, Berlin; Veranstalter: MSD

Literaturhinweise:

(1) Garon EB, ESMO 2014, LBA43.
(2) Kerr J et al. Thorac Oncol 2015.
(3) Garon EB et al. J Clin Oncol 2014, #8020.
(4) Rizvi NA et al. Science 2015.

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