Mittwoch, 13. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
03. August 2016

Immunonkologische Behandlungsansätze – die neuen Tragpfeiler

Immunonkologische Behandlungsansätze etablieren sich seit einiger Zeit in verschiedenen Tumorindikationen als neuer Tragpfeiler der Krebstherapie. Einer der Wirkstoffe, die dabei zum Einsatz kommen, ist Pembrolizumab. Der Anti-PD-1(Programmed Death-1)-Rezeptor-Antikörper wird zurzeit in über 270 klinischen Studien bei mehr als 30 Tumorentitäten sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit anderen antineoplastischen Therapien untersucht. Im Rahmen des 52. Jahreskongresses der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago, USA, wurden Studienergebnisse zu dem Checkpoint-Inhibitor in mehr als 150 Abstracts präsentiert.
Anzeige:
 
 

Das maligne Melanom zeigt unter den Hauttumoren den aggressivsten Verlauf mit der höchsten Metastasierungsrate (1). Dank der Einführung mutationsbasierter zielgerichteter Therapien und der Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat sich die Prognose der Betroffenen inzwischen deutlich verbessert. Mit Pembrolizumab (KEYTRUDA®) steht seit August 2015 in Deutschland ein Anti-PD-1-Rezeptor-Antikörper zur Behandlung des fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierenden Melanoms bei Erwachsenen in Monotherapie zur Verfügung (2).


3-Jahres-Daten zum malignen Melanom aus KEYNOTE-001

In der KEYNOTE-001-Studie hatten vorbehandelte und nicht vorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem, fortgeschrittenem malignen Melanom bis zum Auftreten einer nicht zumutbaren Toxizität oder bis zu einer Tumorprogression entweder Pembrolizumab 2 mg/kg Körpergewicht (KG) bzw. 10 mg/kg* KG alle 3 Wochen oder Pembrolizumab 10 mg/kg* KG alle 2 Wochen erhalten (3).

Im Rahmen der ASCO-Jahrestagung wurden aktualisierte Daten dieser Studie vorgestellt (4). Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 32 Monaten lag die 3-Jahres-Gesamtüberlebens(OS)-Rate unter Pembrolizumab bei 40% (medianes OS 24,4 Monate; 95%-KI 20,2-29,0 Monate), ein Unterschied in den Behandlungsarmen wurde nicht festgestellt. Therapienaive Patienten erreichten eine 3-Jahres-OS-Rate von 45%. Damit konnte nachgewiesen werden, dass eine Behandlung mit Pembrolizumab Melanompatienten unabhängig von einer Vortherapie ein langfristiges Überleben sichern kann.

Primärer Endpunkt der KEYNOTE-001-Studie war die Gesamtansprechrate (ORR). Sie betrug zum Zeitpunkt der aktuellen Auswertung 33%. Bei 73% der Patienten wurde eine Ansprechdauer von mindestens 2 Jahren beobachtet, 67% der Patienten sprachen mindestens 3 Jahre lang an; die mediane Ansprechdauer wurde bislang noch nicht erreicht.


Finale Überlebensdaten aus der KEYNOTE-006-Studie

In der Phase-III-Studie KEYNOTE-006 erhielten 834 Patienten mit nicht resezierbarem, fortgeschrittenem malignen Melanom (Stadium III oder IV) und höchstens einer vorangegangenen systemischen Vorbehandlung randomisiert entweder Pembrolizumab 10 mg/kg* KG alle 2 (n=279) bzw. 3 Wochen (n=277) oder 4 Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278) (5).

Die finale, 9 Monate nach der letzten Überlebenszeitanalyse durchgeführte, Auswertung erbrachte, dass in den Pembrolizumab-Armen 2 Jahre nach Behandlungsbeginn noch 55,1% bzw. 55,3% der Patienten lebten, im Vergleich zu 43% unter Ipilimumab (HR=0,68; 95%-KI 0,53-0,87; p=0,0008 bzw. HR=0,68; 95%-KI 0,53-0,86; p=0,0008) (6). Damit war das mediane Gesamtüberleben unter Pembrolizumab noch nicht erreicht, unter Ipilimumab betrug es 16 Monate.

Darüber hinaus waren nach 2 Jahren 31,2% bzw. 27,8% der Patienten der Pembrolizumab-Arme noch am Leben und zugleich progressionsfrei – verglichen mit 13,5% der Patienten des Ipilimumab-Arms (HR=0,61; 95%-KI 0,50-0,75; p<0,0001 für beide Gruppen). Die Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben (PFS) scheinen nach etwa 20 Nachbeobachtungsmonaten in allen Studiengruppen abzuflachen, mit geschätzten 2-Jahres-PFS-Raten von 30% unter Pembrolizumab und 14% unter Ipilimumab. Zudem lässt die Kaplan-Meier-Schätzung den Rückschluss zu, dass rund 70% der Therapieresponder 72 Wochen oder länger auf die Behandlung ansprechen. Unter Pembrolizumab alle 2 bzw. alle 3 Wochen betrug die ORR 36,9% bzw. 36,1%, gegenüber 13,3% unter Ipilimumab (p<0,0001 für beide Gruppen). Die während der Langzeitnachbeobachtung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse entsprachen den bereits bekannten und veröffentlichten Sicherheitsdaten.


Triple-Therapie zeigt akzeptables Sicherheitsprofil

Für Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAF(rapidly accelerated fibrosarcoma Isoform B)V600-Mutation kann seit 2015 eine Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib eingesetzt werden. In einem präklinischen Modell hatte eine Triplett-Kombination aus einem Immuntherapeutikum mit BRAF-/MEK-Inhibitoren gegenüber einer BRAF-/MEK-Inhibitor-Kombination bei Melanompatienten mit BRAFV600-Mutation eine überlegene antitumorale Aktivität gezeigt (7).

Auf Basis dieser Beobachtungen wurde die Phase-I/II-Studie KEYNOTE-022 gestartet, in der die Kombination aus Pembrolizumab, Dabrafenib und Trametinib in den jeweils zugelassenen Dosierungen getestet wird. Während des ASCO-Kongresses wurden die Daten aus dem nicht-randomisierten Phase-I-Studienteil zur Dosisfindung präsentiert (8).

Darin wurde belegt, dass die Triple-Kombination bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom ein gut handhabbares Toxizitätsprofil aufweist. Der Phase-II-Teil der Studie soll nun im Folgenden die Sicherheit und Wirksamkeit der neuen Kombination in der Erstlinientherapie des BRAF-mutierten malignen Melanoms untersuchen.


Prognoseverbesserung auch für NSCLC-Patienten

Wichtige neue Daten gab es auch zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Pembrolizumab. Vorgestellt wurden aktualisierte Daten zum OS aus der NSCLC-Kohorte der KEYNOTE-001-Studie (9). Bei therapienaiven NSCLC-Patienten betrug das OS 22,1 Monate (95%-KI 16,8-27,2 Monate; Abb. 1), mit einer 18-Monats-Überlebensrate von 58,1% und einer 24-Monats-Überlebensrate von 44,5%. Bei vorbehandelten Patienten wurde ein medianes OS von 10,6 Monaten (95%-KI 8,6-13,3 Monate) mit einer 18-Monats-Überlebensrate von 36,6% und einer 24-Monats-Überlebensrate von 30,4% erreicht. Am stärksten von der Behandlung mit Pembrolizumab profitierten therapienaive Patienten mit einem PD-L1-Expressionslevel ≥ 50%: In dieser Gruppe betrug die OS-Rate nach 18 Monaten 72,7% und nach 24 Monaten 60,6%; das mediane OS war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht. Das Verträglichkeitsprofil erwies sich als konsistent zu dem aus früheren mit Pembrolizumab durchgeführten Studien.
 

Abb. 1: Aktualisierte Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC aus der KEYNOTE-001-Studie (mod. nach (9)).
Abb. 1: Aktualisierte Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC aus der KEYNOTE-001-Studie (mod. nach (9)).


Hohe Ansprechraten in der Erstlinie

Dass mit Pembrolizumab auch bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in der Erstlinientherapie gute Behandlungserfolge erreicht werden können, belegen die Ergebnisse der Phase-I/II-Studie KEYNOTE-021 (10). Getestet wurde Pembrolizumab in drei Kombinationen: Mit Carboplatin und Paclitaxel (Gruppe A), mit Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab (Gruppe B) und mit Carboplatin und Pemetrexed (Gruppe C).

Den Ergebnissen einer vorläufigen Analyse zufolge erreichten die Patienten der verschiedenen Behandlungsgruppen eine ORR von 52% (Gruppe A), 48% (Gruppe B) und 71% (Gruppe C); für alle Patienten lag die ORR im Mittel bei 57% (1 Komplettremission, 41 partielle Remissionen). Die Therapieregimes wurden in den Gruppen A und C relativ gut vertragen, in der Gruppe B waren die beobachteten Toxizitäten höher. Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3/4 traten bei 36%, 46% und 42% der Patienten in den verschiedenen Behandlungsgruppen auf; in Gruppe B wurde ein therapieassoziierter Todesfall registriert.

Insgesamt erwies sich die Kombination aus Pembrolizumab mit Standard-Chemotherapieregimes bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC als praktikabel und klinisch effektiv, unabhängig von der eingesetzten Pembrolizumab-Dosis oder dem PD-L1-Expressionslevel.

 
Steckbrief Pembrolizumab

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den „Programmed Death-1“ (PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion mit dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell-Aktivität, der nachweislich an der Kontrolle der T-Zell-Immunreaktion beteiligt ist. Pembrolizumab verstärkt die T-Zell-Reaktion einschließlich der Immunreaktion gegen den Tumor durch Hemmung der Bindung des PD-1-Rezeptors an seine Liganden PD-L1 und PD-L2, die auf Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können.

Zulassungsrelevante Studien mit Pembrolizumab rekrutieren derzeit Patienten mit malignem Melanom, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), Kopf-Hals-Karzinom, Harnblasenkarzinom, Magenkarzinom, Kolonkarzinom, Ösophaguskarzinom, Mammakarzinom, Hodgkin-Lymphom und Multiplem Myelom.



Fortgeschrittene Kopf-Hals-Tumoren

Viele Kopf-Hals-Tumoren werden erst spät diagnostiziert. Oft ist die Erkrankung schon bei der Erstdiagnose lokal fortgeschritten, oder es haben sich Fernmetastasen entwickelt. Zudem treten bei vielen Patienten nach der Behandlung des Primärtumors Rezidive oder Metastasen auf. Wie Daten aus 2 während der ASCO-Tagung vorgestellten Studien zeigen, könnte eine Therapie mit Pembrolizumab den Betroffenen in dieser Behandlungssituation neue Chancen bieten (11, 12).

So wurde in der laufenden, offenen und nicht randomisierten Phase-1b-Studie KEYNOTE-012 unter einer Monotherapie mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen SCCHN und PD-L1-Positivität eine ORR von 18,0% erzielt, mit 8 kompletten und 26 partiellen Remissionen (11). Zum Zeitpunkt der Analyse zeigten 65% der Patienten ein Therapieansprechen, das in einigen Fällen seit mehr als 30 Monaten bestand. Bei 85% der Patienten wurde das Ansprechen seit ≥ 6 Monaten, bei 71% seit ≥ 12 Monaten beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens ist bislang noch nicht erreicht. Insgesamt 60% der Patienten wiesen zum Zeitpunkt der Analyse unter der gut verträglichen Therapie eine Reduktion ihrer Zielläsion auf (Abb. 2). Die 6-Monats-Gesamtüberlebensrate betrug 58%, die 12-Monatsrate 38%, das mediane OS 8,0 Monate. Das PFS erreichte im Median 2 Monate, mit 6-Monatsraten von 25,0% und 12-Monatsraten von 17%. In ähnlicher Weise profitierten den Daten der Phase-II-Studie KEYNOTE-055 zufolge Patienten mit fortgeschrittenem SCCHN, die unter einer Platin-basierten Chemoimmuntherapie mit Cetuximab eine Progression erfahren hatten (12). Unter einer Monotherapie mit Pembrolizumab wurde bei 54% der Patienten eine Abnahme ihrer Zielläsion erreicht. Die mediane Zeit bis zum Therapieansprechen betrug 2 Monate, die mediane Dauer der Nachbeobachtung 7 Monate. Das PFS erreichte im Median 2,1 Monate mit einer 6-Monats-PFS-Rate von 24%, das mediane OS betrug 8 Monate mit einer 6-Monats-OS-Rate von 65%.
 
Abb. 2: KEYNOTE-012-Studie: Veränderung der Tumorgröße im Vergleich zum Ausgangswert bei Patienten mit rezidiviertem und/oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich unter Therapie mit Pembrolizumab (mod. nach (11)).
Abb. 2: KEYNOTE-012-Studie: Veränderung der Tumorgröße im Vergleich zum Ausgangswert bei Patienten mit rezidiviertem und/oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich unter Therapie mit Pembrolizumab (mod. nach (11)).



Hohe Ansprech- und Remissionsraten bei M. Hodgkin

Vielversprechend erscheint die PD-1-Blockade auch bei stark vorbehandelten Patienten mit wiederaufgetretenem oder refraktärem klassischen Hodgkin-Lymphom (R/R cHL): In der KEYNOTE-087-Studie erreichte die ORR zum Zeitpunkt des Datenschnitts bei den verschiedenen getesteten Patientengruppen Werte über 70% (13). Mit 83% am höchsten war das Ansprechen bei Patienten mit Chemoresistenz und daraus resultierender fehlender Eignung für eine autologe Stammzelltransplantation. Patienten mit primär refraktärer Erkrankung, bei denen nach der Initialtherapie keine komplette oder partielle Remission erzielt worden war, erreichten dennoch eine ORR von 78%, sowie 35% Komplettremissionen und 43% partielle Remissionen. Inzwischen wurde eine Phase-III-Studie initiiert, die Pembrolizumab versus Brentuximab Vedotin bei Patienten mit R/R cHL prospektiv untersucht.


*Die empfohlene Dosis zur Behandlung des fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierenden Melanoms bei Erwachsenen in Monotherapie beträgt gemäß Fachinformation (2) 2 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen.
sw
Literatur:
(1) http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-024l_S3_Melanom_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_2013-verlaengert.pdf. Letzter Zugriff: 16.06.2016.
(2) Fachinformation KEYTRUDA®. Stand: April 2016.
(3) Robert C et al. Lancet 2014; 384: 1109-17.
(4) Robert C et al. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstr. 9503.
(5) Ribas A et al. Lancet Oncol 2015;16:908-18.
(6) Schachter J et al. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstr. 9504.
(7) Hu-Lieskvoan S et al. Sci Transl Med 2015; 7: 279ra41.
(8) Ribas A et al. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstr. 3014.
(9) Hui R et al. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstr. 9026.
(10) Gadgeel SM et al. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstr. 9016.
(11) Mehra R et al. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstr. 6012.
(12) Bauml J et al. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstr. 6011.
(13) Chen RW et al. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abstr. 7555.
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
NET
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017