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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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29. Mai 2015

Die Immunonkologie verändert die Therapielandschaft

Die Immuncheckpoint-Inhibitoren nutzen das Potential des Immunsystems gegen den Tumor zu kämpfen. Sie haben innerhalb weniger Jahre die Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms vollkommen verändert und halten nun Einzug in die Therapie weiterer Tumorarten. Auf einem Satellitensymposium im Rahmen des ITOC-2* zeichneten die Referenten ein Bild der sich verändernden Therapielandschaft.

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Das Beeindruckende am Antikörper Ipilimumab, der gegen das zytotoxische T-Lymphozyten assoziierte Antigen (CTLA-4) gerichtet ist, sei die relativ hohe Rate an Langzeitüberlebenden, sagte Prof. Winald Gerritsen, Nijemegen/Niederlande. Die gepoolten Daten der Phase-II- und Phase-III-Studien mit Ipilimumab bei Patienten mit metastasiertem/nicht resektablem Melanom weisen darauf hin, dass ca. 20% der Patienten langfristig überleben (1). Eine noch weitaus bessere Prognose haben Patienten mit normalen Ausgangs-LDH-Spiegeln (≤ 2x ULN vs. > 2x ULN) (2).

Während die CTLA-4-Blockade in der frühen Phase der T-Zellaktivierung die Immuntoleranz unterdrückt, schalten die PD-1-Blocker in einer späteren Phase der Immunantwort das PD-1-Protein aus, welches die reife T-Zelle daran hindert, die Tumorzelle zu attackieren. Mit diesem Ansatz sind die Langzeitüberlebensraten noch vielversprechender. In der Phase-I-Studie CA209-003 lag die 4-Jahres-Überlebensrate bei 32% (n=107) und 35% in der Gruppe (n=17), die mit 3 mg/kg q2w Nivolumab behandelt wurde. In der Phase-III-Studie CheckMate-066, in der Nivolumab im Vergleich zu Dacarbazin geprüft wurde, lag das mediane Gesamtüberleben im Dacarbazin-Arm bei 10,8 Monaten und ist im Nivolumab-Arm noch nicht erreicht. Das 1-Jahres-Gesamt-überleben im Vergleich zu Dacarbazin war signifikant höher (73 vs. 42%) (3)Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 waren im Nivolumab-Arm mit 11,7% aufgetreten, im Dacarbazin-Arm mit 17,6%.

Nach den Daten der Phase-III-Studie CheckMate-037 kann bei Patienten mit metastasiertem Melanom, die nach Ipilimumab oder Ipilimumab und einem BRAF-Inhibitor progredient waren, mit Nivolumab höhere Ansprechraten als mit Chemotherapie erzielt werden (ORR: 32 vs. 11%) und dies mit einer lang anhaltenden Ansprechdauer. Nach 6 Monaten sprachen noch 95% der Patienten auf Nivolumab an, während die mediane Ansprechdauer im Chemotherapie-Arm nur 3,6 Monate betrug. Auch in dieser Studie erwies sich Nivolumab als gut verträglich mit Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 von 9% versus 31% im Chemotherapie-Arm (4).

Als spannend bezeichnete Gerritsen die Kombination zwei verschiedener Immun-Checkpoint-Inhibitoren. In der Interimsanalyse einer laufenden Phase-I-Studie konnte mit der Kombination aus Nivolumab + Ipilimumab eine 1-Jahres-Überlebensrate von 82% erzielt werden (5). Die Phase-II-Studien CheckMate-069 und CheckMate-064 prüfen die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zu Ipilimumab.

Vielversprechend erwiesen sich in Phase-II-Studien auch die Kombinationen von Ipilimumab mit dendritischen Zellen (6)oder Radiotherapie (7), berichtete Gerritsen.

Abb. 1: Mögliche immunstimulatorische Ziele (nach (9)).
Abb. 1: Mögliche immunstimulatorische Ziele (nach (9)).


 

NSCLC

Auch beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) halten die Immun-Checkpoint-Inhibitoren Einzug in die Therapie, berichtete Prof. Peter Brossart vom der Universitätsklinik Bonn. Vor Kurzem wurde der PD-1-Inhibitor Nivolumab (Opdivo®) in den USA zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Plattenepithelkarzinom der Lunge zugelassen, die nach Platin-basierter Chemotherapie ein Rezidiv erlitten haben. In einer Interimsanalyse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie CheckMate -017 konnte eine Behandlung mit Nivolumab ein signifikant höheres Gesamtüberleben erreichen als mit Docetaxel. In der geplanten Interimsanalyse lag das mediane Gesamtüberleben mit Nivolumab bei 9,2 Monaten im Vergleich zu 6 Monaten im Docetaxel-Arm (HR=0,59; p=0,00025).

An therapieassoziierten Nebenwirkung waren unter Nivolumab in der Studie hauptsächlich Kolitis, Hepatitis, Nephritis und renale Dysfunktion, Hypo- und Hyperthyreoidismus aufgetreten. Eine Phase-I-Studie (8], in der Nivolumab in 3 verschiedenen Dosierungen (1, 3 und 10 mg/kg q2w) bei 129 vortherapierten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC geprüft wurde, weist auf ein von der Histologie unabhängiges Ansprechen auf den PD-1-Inhibitor hin.

Die nächsten Schritte werden Kombinationstherapien sein, mit dem Ziel, ein hohes Langzeitansprechen zu erreichen, so Brossart. Geprüft werden die Kombinationen aus einem PD-1-Inhibitor mit Chemotherapie, Radiotherapie, targeted Therapie oder einer zweiten Immuntherapie.

Es gibt eine lange Liste „immunogener“ Tumoren, bei denen die Immun-Checkpoint-Blockade in Zukunft eine Rolle spielen könnte, berichtete Prof. Peter Johnson, Southampton/UK - und es gibt neben CTLA-4, PD-1 und PD-L1 noch zahlreiche weitere immunstimulatorische Targets (Abb. 1).

*2nd Immunotherapy Cancer Conference, 25-27 March 2015, Munich

(as)
Satellitensymposium „Broadening the horizon of Immuno-Oncology in 2015“, 26.03.2015, München; Veranstalter: Bristol-Meyers Squibb
Literatur:

(1) Schadendorf D et al. J Clin Oncol. Doi.10.1200/JCO 2014:56.2736.
(2) Kelderman S et al. Cancer Immunol Immunother. 2014:63;449-458.
(3) Robert C et al. New Engl J Med 2015;372: 320-323.
(4) Weber J et al. ESMO 2014. Abstr. LBA3_PR.
(5) Wolchok J et al. ASCO 2013, oral presentation 9012. (6) Neyns B et al. ASCO 2014, Abstract 3014.
(7) Victor CT et al. Nature 2015 doi:10.1038/nature 14292.
(8) Gettinger SN et al. CMSTO 2014. Poster 170.
(9) Melero I et al. Clin Cancer Res. 2013;19:997-1008.

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