Dienstag, 12. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
13. September 2016

Immunonkologie: Verbesserte Aussichten für Krebspatienten

Immunonkologische Therapien unterstützen gezielt das Immunsystem, um die körpereigene Antitumoraktivität wiederherzustellen. Kürzlich wurden der SLAMF7-Antikörper Elotuzumab, der das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit Multiplem Myelom verlängert, und eine Kombinationstherapie der Immuncheckpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab, die zur Verringerung der Krankheitsprogression beim fortgeschrittenem Melanom führt, in der EU zugelassen. Angesichts der Erfolge wurde die Immunonkologie von der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) zum klinischen Fortschritt des Jahres 2016 in der Krebstherapie gewählt.
Anzeige:
 
 
Multiples Myelom: Immunonkologie hält Einzug in die Hämatologie

Weniger als 50% der mit Multiplem Myelom (MM) diagnostizierten Patienten leben länger als 5 Jahre. Obwohl diese hämato-onkologische Erkrankung bisher nicht heilbar ist, so haben sich die Überlebensaussichten dennoch in den letzten Jahren aufgrund therapeutischer Weiterentwicklungen signifikant verbessert, erläuterte Prof. Dr. Katja Weisel, Tübingen.

Der monoklonale Antikörper Elotuzumab (Empliciti®) ist die erste und bisher einzige immunonkologische Substanz, die in der EU Einzug in die Therapie des MM gehalten hat und in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei erwachsenen Patienten, welche mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben, zugelassen ist, so Weisel.

Elotuzumab richtet sich gegen das Glykoprotein SLAMF7, „ein Ziel das wir auf den Myelom- aber auch auf natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) finden“, erklärte Weisel. Der Antikörper erkennt nicht nur NK-Zellen und aktiviert diese, sondern markiert auch die Myelomzellen, wodurch aktivierte NK-Zellen rekrutiert werden und diese über Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität zerstören (1).

Die klinische Wirksamkeit von Elotuzumab wurde in der multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie ELOQUENT-2 an 646 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM, die zuvor 1-3 Therapien erhalten hatten, untersucht. Als co-primäre Studienendpunkte wurden das PFS und die Gesamtansprechrate (ORR) festgelegt. Die zulassungsrelevante Studie zeigte, dass Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Elotuzumab-Gruppe, n=321) einer Standardtherapie mit Lenalidomid und Dexamethason (Kontroll-Gruppe, n=325) hinsichtlich des medianen PFS signifikant überlegen ist (19,4 vs. 14,9 Monate). Die HR für Krankheitsprogression oder Tod war 0,70 (p<0,001). Nach einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten zeigte sich eine Verbesserung der PFS-Rate unter Elotuzumab nach 1 Jahr von 68% vs. 57% und nach 2 Jahren von 41% vs. 27% (2). Darüber hinaus wurde unter der Elotuzumab-Behandlung eine signifikante Verbesserung der ORR beobachtet (78,5% vs. 65,5% in der Kontrollgruppe, p=0,0002) (1). Die Patienten werden weiterhin beobachtet, und eine abschließende Analyse bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) steht noch aus.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder 4 in beiden Behandlungsgruppen waren Lymphozytopenie, Neutropenie, Fatigue und Pneumonie. Infusionsreaktionen kamen bei 33 Patienten (10%) in der Elotuzumab-Gruppe vor und waren bei 29 Patienten vom Grad 1 oder 2 (1).

In Bezug auf die Verwendung von Elotuzumab in der Erstlinientherapie des MM verwies Weisel auf die HD6-Studie der GMMG-Studiengruppe (German-Speaking Myeloma Multicenter Group), die Elotuzumab in die erste Therapielinie integriert, „weil wir der Überzeugung sind, wir sollten den Antikörper dann einsetzen, wenn das Immunsystem noch am stärksten ist, denn dann kann es seine Potenz entfalten“, schloss Weisel.


Melanom: Erste immunonkologische Kombinationstherapie

Zur Behandlung des malignen Melanoms steht in der EU seit Mai 2016 erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit Nivolumab (Opdivo®) und Ipilimumab (Yervoy®) nun erstmals eine immunonkologische Kombinationstherapie zur Verfügung.

Ipilimumab, ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, richtet sich spezifisch gegen CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) und wird in der EU seit 2011 als Monotherapie eingesetzt. Nivolumab, bindet spezifisch an den Programmed Death-1(PD-1)-Rezeptor und wurde 2015 als erster PD-1-Inhibitor als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms in der EU zugelassen.

Zur Wirkungsweise von Nivolumab erklärte Dr. Peter Mohr, Buxtehude: Tumorzellen können die antitumorale T-Zell-Antwort über den PD-1-Rezeptor inaktivieren und so der körpereigenen Abwehr entkommen (Immune-Escape). Nivolumab bindet an den PD-1-Rezeptor der T-Zellen, wodurch diese weiterhin Zugriff auf die Tumorzellen haben und diese zerstören können.

Grundlage für die Zulassung der Kombinationstherapie bildeten die Daten der doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie CheckMate -067, die eine Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab (n=314) mit Monotherapien mit Nivolumab (n=316) und Ipilimumab (n=315) bei zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus) verglich (3). Die co-primären Endpunkte der Studie waren PFS und OS. Da die Studie noch nicht abgeschlossen ist, wird das OS weiterhin beobachtet.

Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 18 Monaten betrug das mediane PFS unter der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab 11,5 Monate, unter Nivolumab alleine 6,9 Monate und unter Ipilimumab alleine 2,9 Monate. Zudem verringerte sich unter der Kombinationstherapie das Risiko einer Krankheitsprogression im Vergleich zu einer Monotherapie mit Ipilimumab um 58% (HR=0,42; p<0,001). Die Monotherapie mit Nivolumab reduzierte das Risiko einer Krankheitsprogression im Vergleich zur Monotherapie mit Ipilimumab um 45% (HR=0,57; p<0,001). Unter Nivolumab betrug die mediane Ansprechdauer 22,3 Monate vs. 14,4 Monate unter Ipilimumab. Darüberhinaus erzielten die kombinierte sowie die Monotherapie mit Nivolumab signifikant höhere objektiven Ansprechraten (ORR; 58% und 44%; p<0,0001) als Ipilimumab (19%). Bei 12% der mit der Kombination behandelten Patienten wurde ein vollständiges Ansprechen und bei 46% ein teilweises Ansprechen beobachtet. In der Gruppe, die Nivolumab als Monotherapie erhielt, zeigten 10% der Patienten ein vollständiges und 34% ein teilweises Ansprechen. Unter Ipilimumab erreichten 2% der Patienten ein vollständiges und 17% ein teilweises Ansprechen (3).

Subgruppenanalysen zeigten, dass Patienten mit hoher PD-L1-Expression sowohl auf die Monosubstanz als auch auf die Kombination gut ansprechen, so Mohr. Die PD-L1-Expression sei laut Mohr noch nicht gut genug in der Routine eingeführt, doch könnte sie einer der Marker der Zukunft sein, um zu entscheiden, in welchen Fällen eine Substanz und in welchen die Kombinationstherapie gegeben wird.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 wurden bei 55% der Patienten unter Kombinationstherapie, bei 27,3% unter Ipilimumab und bei 16,3% unter Nivolumab beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen waren durch etablierte Algorithmen beherrschbar, erläuterte Mohr.

In der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie CheckMate -069 erzielte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-Wildtyp-Melanom nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 11 Monaten eine ORR von 61% (4). Unter der Monotherapie mit Ipilimumab wurde eine ORR von 11% erreicht. Die geschätzten 12- und 18-Monats-Überlebensraten betrugen unter der Kombinationstherapie 79% bzw. 73% und unter Ipilimumab allein 62% bzw. 56% (4).

Als spezifische unerwünschte Ereignisse ruft der Wirkmechanismus der Immuncheckpoint-Inhibitoren Autoimmunerkrankungen hervor. In der Kombinationstherapie müsste daher laut Mohr auf bestimmte Dinge besonders genau geachtet werden. Erstens müssten gastrointestinale Nebenwirkungen sehr aggressiv behandelt werden, um sie in den Griff zu bekommen. Zweitens müssten endokrine Nebenwirkungen (Hypothyreose oder Hypophysitis), die als völlig neues Nebenwirkungs-Feld auftreten, frühzeitig erkannt und behandelt werden. Nebenwirkungen wie Hepatitis, seien meist bereits bei Absetzen der Therapie rückläufig. Zudem sei besonders auf nicht-bakterielle Entzündungen der Lunge zu achten. Bei Patienten mit einer Lungenvorerkrankung würde man sich eher für eine Mono- als für die Kombinationstherapie entscheiden, sagte Mohr. Nebenwirkungen entstehen im Rahmen der Kombination relativ früh, bereits in den ersten Wochen der Behandlung. Während bei Chemotherapien und Behandlungen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren hauptsächlich Langzeitnebenwirkungen auftreten, sind diese im Gegensatz dazu unter Immuncheckpoint-Inhibitoren heftiger, aber meist von kürzerer Dauer, so Mohr.


Kein Wirkverlust nach Therapieabbruch

Besonders interessant sei, dass die Patienten, die auf die Therapie ansprachen und diese aufgrund einer Nebenwirkung abbrechen mussten, keinen Wirkungsverlust hatten, so Mohr. Dies ließe darauf schließen, dass das Immunsystem mancher Patienten empfindlicher auf die Substanzen reagiere, aber die Wirkung der Substanzen mindestens genau so gut ist wie bei Patienten, die die Therapie weiterführen konnten, erläuterte Mohr.

Als Ausblick in die Zukunft erwähnte Mohr, dass bereits 10-15 weitere Immuncheckpoint-Inhibitoren in der Entwicklung stehen. Untersuchungen zu ihrer Verträglichkeit, erste Phase-I/II-Studien und Studien zu ersten Kombinationsmöglichkeiten laufen.
(ma)
Pressegespräch „Zweites immunonkologisches Update von Bristol-Myers Squibb: Neue Perspektiven für Krebspatienten durch die Immunonkologie“, 13.07.2016, München; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb
Literatur:
(1) Collins SM et al. Cancer Immunol Immunother 2013;62(12): 1841-9.
(2) Lonial S et al. N Engl J Med 2015;373(7):621-31.
(3) Larkin J et al. N Engl J Med 2015;373(1):23-34.
(4) Postow MA et al. N Engl J Med 2015; 372(21): 2006-17.
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
CML
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017