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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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12. September 2016

Immunonkologie

Management der häufigsten spezifischen Toxizitäten von Checkpoint-Inhibitoren

J. Bischoff, Städtisches Klinikum Dessau.

Durch die Erfolge der molekularen Medizin hat die systemische Therapie bei den meisten Tumorerkrankungen in den letzten Jahren einen weiteren Aufschwung erlebt. Daraus resultiert unter anderem die Integration eines breiten Spektrums neuer zielgerichteter Substanzen für die tägliche Routine. Diese Entwicklung wird begleitet von der Notwendigkeit, dass sich sowohl das medizinische Personal als auch die Patienten auf ein verändertes Nebenwirkungsspektrum einstellen müssen, das eines speziellen Managements bedarf. Prägnante Beispiele hierfür sind der EGFR-Inhibitor-vermittelte skin rash sowie die Pneumonitis unter mTOR-Hemmern, die sich durch ein frühes Auftreten auszeichnen und im Einzelfall eine rasche therapeutische Intervention erforderlich machen.

Ein weiterer Schritt auf dem Weg zur optimierten Tumortherapie scheint sich nun auf dem Gebiet der Immunonkologie abzuzeichnen. Innerhalb kürzester Zeit hat sich die sog. Checkpoint-Blockade als äußert effektives Prinzip zur T-Zell-Aktivierung bei verschiedenen soliden Tumoren etabliert (1). Mit Pembrolizumab und Nivolumab stehen bereits jetzt zwei Antikörper zur Verfügung, die beim malignen Melanom und fortgeschrittenen Bronchialkarzinom bzw. letzterer auch beim Nierenzellkarzinom eine Zulassung erhalten haben. Vorausgegangen war bereits 2011 die Einführung von Ipilimumab, basierend auf der Blockade des Immuncheckpoints CTLA-4 bei den malignen Melanomen. Außerdem steht in Kombination mit Nivolumab eine weitere Option zur Verfügung als Ausdruck der rasanten Entwicklung in dem noch jungen Forschungsgebiet.

Allen drei genannten Substanzen ist gemeinsam, dass die Verträglichkeit generell gut ist. Darüber hinaus bleibt jedoch zu berücksichtigen, dass durch die T-Zell-Aktivierung auch unerwünschte Immuneffekte ausgelöst werden können, die grundsätzlich jedes Körperorgan betreffen können (2, 3). Noch ist die Zahl der Behandler im Wesentlichen auf spezialisierte Zentren begrenzt, was die Qualität eines adäquaten Nebenwirkungsmanagements garantieren sollte. Die drastische Ausweitung der Studienaktivitäten mit Checkpoint-Inhibitoren über die genannten Indikationen hinaus wird in dem vorliegenden Artikel zum Anlass genommen, das Therapiemanagement von Checkpoint-Inhibitoren in seinen wesentlichen Aspekten praxisnah darzustellen.

Grundsätzlich gilt die Regel, dass weitgehend unabhängig vom betroffenen Organ die rasche Intervention im Vordergrund steht. Oberstes Gebot ist das rechtzeitige Pausieren der Therapie ab einem Schweregrad III eines unerwünschten Ereignisses. Handelt es sich um eine Erhöhung des Gesamtbilirubins oder eine Pneumonitis, sollte stattdessen ein Abbruch erhoben werden. Dies gilt auch für alle SAE´s (severe adverse events) vom Schweregrad IV. In allen genannten Fällen ist zusätzlich der Einsatz von Kortikosteroiden indiziert (z.B. 1-2 mg/kg Methylprednisolon täglich). Meist ist bereits nach ca. 5 Tagen ein Ausschleichen der Therapie möglich. Sollten die Symptome allerdings über einen längeren Zeitraum anhalten, so ist auch bei geringerer Ausprägung eine vorzeitige Beendigung der Checkpoint-Blockade zu erwägen. Bei gering-gradigen oder kurzzeitigen, mittelschweren Symptomen sind zumeist rein symptomatische Maßnahmen ausreichend.

Im Fokus des Interesses stehen die Haut (skin rash, Vitiligo), der Darm (Diarrhoe, Kolitis), die Lunge (Pneumonitis), die Leber (Anstieg der Transaminasen sowie des Bilirubins) sowie die Niere (Nephritis mit sukzessivem Kreatininanstieg). Endokrinopathien äußern sich als Hypo- bzw. Hyperthyreose, Hypophysitis oder Nebenniereninsuffizienz und Diabetes (4). Die Toxizitäten sind unter Ipilimumab meist stärker ausgeprägt als unter Anti-PD-1-Antikörpern. Der Zeitpunkt des Auftretens kann je nach Art der Nebenwirkung deutlich variieren. So ist am frühesten mit kutanen Veränderungen zu rechen, die dann auch noch meist intensiver ausfallen. Etwas später reagiert dagegen der Darm.

Bereits im Vorfeld einer solchen Therapie sollte eine ausführliche Patientenselektion in Bezug auf vorbestehende Autoimmunerkrankungen, eine chronische Hepatitis oder eine entzündliche Darmerkrankung erfolgen. Vorsicht ist v.a. bei der Kombination aus Ipilimumab und Anti-PD-1-Antikörper geboten. So wurden in einer zulassungsrelevanten Studie in ca. 50% der Fälle nicht-hämatologische Toxizitäten vom Schweregrad III bzw. IV ausgewiesen (5).

Unerwünschte Ereignisse können auch noch Monate nach Absetzen von Checkpoint-Inhibitoren auftreten. In der Zusammenschau all der genannten Besonderheiten des Managements bei dieser neuen Medikamentenklasse sollten die mitbehandelnden Ärzte adäquat und zeitnah informiert werden, um eine optimale Kommunikation über unerwünschte Ereignisse sicher zu stellen.




„Interdisziplinäre Zusammenarbeit liegt im Fokus“

 

Joachim Bischoff
Interview mit PD Dr. Joachim Bischoff, Städtisches Klinikum Dessau.


Wie das Therapiemonitoring aussehen sollte, was absolute Kontraindikationen für eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren sind und welche Besonderheiten es bei Auftreten einer Fatigue zu beachten gilt, beantwortete PD Dr. Joachim Bischoff, Dessau, im Interview mit JOURNAL ONKOLOGIE.


JOURNAL ONKOLOGIE: Das Nebenwirkungsspektrum einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren ist inzwischen relativ gut bekannt. Toxizitäten treten aber zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf. Wie gestaltet man das Therapiemonitoring?

Bischoff:
Einen festen Algorithmus für das Therapiemonitoring gibt es nicht. Da die verschiedenen möglichen Toxizitäten zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten und zudem nicht bekannt ist, welcher Patient zu welcher Nebenwirkung tendiert, sollte jeder Patient ab einem frühen Zeitpunkt regelmäßig und engmaschig monitoriert werden und beispielsweise spätestens 4 Wochen nach Therapiebeginn wieder einbestellt werden – unabhängig davon, wie der Zustand bei Therapiebeginn war.

Aufgrund des Toxizitätsspektrums der Immuncheckpoint-Inhibitoren wird man auch eine Patientenselektion vornehmen und diejenigen Patienten mit gewissen Risikofaktoren genauer im Blick behalten. Eine Kolitis muss z.B. im Vorfeld abgeklärt werden. In solchen Fällen liegt eine Grenzentscheidung vor, und wenn Patienten mit einer Kolitis mit einer Immuntherapie behandelt werden, so müssen sie auch entsprechend engmaschiger monitoriert werden. Das Gleiche gilt auch für Patienten mit einer Hepatitisanamnese. Bei einer lebensbedrohlichen Erkrankung wird man eine Hepatitis in der Vorgeschichte sicher nicht als absolutes Ausschlusskriterium für eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren nehmen, sondern eher noch engmaschiger kontrollieren. Das Therapiemonitoring muss also auch individuell gestaltet werden, so lange es zu den Nebenwirkungen noch keine großen Fallserien gibt.


JOURNAL ONKOLOGIE: Welche bestehenden Autoimmunerkrankungen sind Ihrer Ansicht nach Kontraindikationen für die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren?

Bischoff:
Eine Autoimmunerkrankung und eine Krebserkrankung, für die eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren in Frage kommt, ist sicher eine sehr seltene Konstellation. Doch wenn diese Konstellation vorliegt, dann muss sicher die Autoimmunerkrankung in ihrem Verlauf und Schweregrad sehr genau betrachtet werden, um beurteilen zu können, ob sie tatsächlich eine Kontraindikation für den Einsatz eines Checkpoint-Inhibitors darstellt. Bei der multiplen Sklerose beispielsweise gibt es sehr unterschiedliche Verläufe. Wichtig in solchen Fällen ist unbedingt, einen Immunologen einzubeziehen.


JOURNAL ONKOLOGIE: Wie verhält es sich bei transplantierten Patienten?

Bischoff:
Das sind sicher die heikelsten Fälle, auch weil man meines Wissens noch gar keine Erfahrung damit gesammelt hat. In den Studien sind sie ausgeschlossen. Worauf soll man sich also beziehen? Es könnte höchstens Einzelfallerfahrungen in Zentren geben, so dass zum jetzigen Zeitpunkt Transplantierte für eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren sicher nicht in Frage kommen.


JOURNAL ONKOLOGIE: Die Fatigue zählt auch zu einer gar nicht so seltenen Nebenwirkung unter Checkpoint-Inhibitoren. Wie geht man damit um?

Bischoff:
Fatigue ist im Vergleich zu den neuen, endokrinen oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen unter Checkpoint-Inhibitoren ein eher „banales“ Symptom, das man von Chemotherapien oder Targeted Therapien her kennt – beispielsweise unter Langzeittherapie mit Everolimus oder Lapatinib, den VEGF-targeted Therapien oder Imatinib usw. Alle diese Langzeittherapien gehen mit einer Fatigue einher. Deswegen geht das Management einer Fatigue unter Immuntherapie vom therapeutischen Ansatz her in die gleiche – zugegeben unbefriedigende – Richtung, auch wenn der durch die Immuntherapie ausgelöste Mechanismus, der zu einer Fatigue führt, ein anderer ist.

Sehr wichtig ist der Ausschluss einer der Fatigue zugrunde liegenden Nebenwirkung wie z.B. eine Anämie. Bei der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren kommt noch hinzu, dass eine Hypothyreose als Fatigue-Ursache ausgeschlossen werden muss. Ein Kardinalsymptom der Hypothyreose ist eben diese Abgeschlagenheit und Müdigkeit. Das ist sicher ein ganz wichtiger Punkt, der nicht übersehen werden darf. Auch eine Hypophysitis, die auch zu den – wenn auch seltenen – Nebenwirkungen einer Immuncheckpoint-Therapie zählt, äußert sich u.a. als Fatigue und Kopfschmerz. Deshalb ist es wichtig, auch banale Symptome unter Checkpoint-Inhibitor-Therapie immer sehr ernst zu nehmen und die Patienten frühzeitig einem Endokrinologen vorzustellen. Ausschlaggebend für ein gutes Management einer Immuntherapie ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit.


Vielen Dank für das Gespräch!
Literatur:

(1) Topalian S, Drake C, Pardoll D. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate antitumor immunity. Curr Opin Immunol 2012;24:207-12.
(2) Brahmer J, Tykodi S, Chow L et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;366:2455-65.
(3) Topalian S, Hodi F, Brahmer J et al. Safety, activity, and immune correlates of anti PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443-54.
(4) Hofmann L, Forschner A, Loquai C et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy. European Journal of Cancer 2016;60:190-209.
(5) Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373:23-34.

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