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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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17. Februar 2016

Immuncheckpoint-Inhibitoren beim Lungenkarzinom: Entscheidungshilfen für die Therapie

Die KEYNOTE-001-Studie mit Pembrolizumab beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) untersuchte prospektiv PD-L1 als Biomarker. Während sich die Ansprechrate von knapp 20% in der Gesamtpopulation etwa mit den Ansprechraten deckt, die mit anderen PD-1-Inhibitoren erreicht wurden, zeigte sich ein sehr deutlicher Unterschied in Abhängigkeit von der PD-L1-Expression, die damit eine Entscheidungshilfe für die Therapie bieten kann.

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Die Phase-I-Studie KEYNOTE-001 war zulassungsrelevant für Pembrolizumab in den USA zur Therapie des NSCLC. Sehr früh hatte man sich entschieden, PD-L1 als Biomarker prospektiv zu untersuchen und entsprechend komplex sind die Studienkohorten, sagte Prof. H.-G. Kopp, Tübingen. Es gab eine PD-L1-positive, eine PD-L1-negative und eine gemischte Gruppe, die unterschiedliche Schemata und Dosierungen von Pembrolizumab erhalten hatten, mit dem Ziel, die Aussagekraft des Markers PD-L1 nachzuweisen.

Im Vergleich zur Ansprechrate in der Gesamtpopulation, die sich mit den Ansprechraten deckt, die mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren Nivolumab und Atezolizumab erzielt werden (ca. 20%), zeigte sich in den Subgruppen ein deutlicher Unterschied in Abhängigkeit von der PD-L1-Expression (Abb. 1). In der Gruppe der behandlungsnaiven Patienten, bei denen der Cut-Off der angefärbten Tumorzellen bei 50% angesetzt wurde (den „strong expresser“) konnte sogar eine Ansprechrate von 50% erzielt werden. Bei ihnen war das mediane Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht (1).

Abb. 1: PD-L1-IHC und Ansprechen in KEYNOTE-001 (nach (1)).
Abb. 1: PD-L1-IHC und Ansprechen in KEYNOTE-001 (nach (1)).

 

Die randomisierte Studie KEYNOTE-010 (n=1.034), die Pembrolizumab vs. Docetaxel bei Patienten mit vorbehandeltem, PD-L1-positivem NSCLC prüft, hat ihren primären Endpunkt inzwischen erreicht. In dieser Studie zeigte sich, dass die Dosis von Pembrolizumab unerheblich ist – die Wirksamkeit von Pembrolizumab in den Dosierungen 2 mg/kg und 10 mg/kg war vergleichbar. Patienten mit einer PD-L1-Expression hatten ein längeres Gesamtüberleben im Vergleich zu Docetaxel. Die genauen Daten werden in Kürze vorgestellt.

Interessante Daten sind von der Phase-III-Studie KEYNOTE-024 zu erwarten, sagte Kopp. Hier werden Patienten mit metastasiertem NSCLC, die „strong expresser“ sind (≥ 50% der Zellen PD-L1-positiv) in der ersten Behandlungslinie mit Pembrolizumab oder einer Platin-basierten Doublette behandelt. Die Studie ist inzwischen voll rekrutiert.

Dringend erforderlich für die Zukunft ist eine einheitliche Definition eines positiven und negativen PD-L1-Status, betonte Kopp. So wurden in den verschiedenen Studien z.B. unterschiedliche Antikörper für die Bestimmung benutzt und unterschiedliche Cut-offs gewählt.

 

Welche Patienten sollten mit PD-1-Antikörpern behandelt werden?

PD-1-Antikörper sind sicher für NSCLC-Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom in der 2. Behandlungslinie sowie für Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinomen, die PD-L1-positiv sind, ab der 2. Behandlungslinie von Vorteil, da es für sie keine besseren Alternativen gibt. Hier befindet man sich im „grünen Bereich“. Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen wäre laut Kopp der Stellenwert der PD-L1-Expression noch zu diskutieren, denn in der KEYNOTE-001-Studie war die PD-L1-Expression auch beim Plattenepithelkarzinom prädiktiv und nicht nur bei den Nicht-Plattenepithelkarzinomen.

Keinen oder nur einen geringen Vorteil in Studien hatten Patienten mit einer angehbaren Mutation (EGFR-Mutation, ALK-Rearrangement). PD-L1-negative Patienten, die nie geraucht haben und PD-L1-negative mit ≥ 2 vorherigen Behandlungslinien haben in KEYNOTE-001 nicht profitiert („roter Bereich“).

Abb. 2: Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim NSCLC: Einscheidungshilfen.
Abb. 2: Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim NSCLC: Einscheidungshilfen.

 

Im „gelben“ bzw. experimentellen Bereich befindet man sich bei Patienten, die in Studien nicht vertreten oder unterrepräsentiert waren. Dazu gehören Patienten mit aktiven ZNS-Metastasen, ECOG PS ≥ 2, Patienten, die kürzlich oder während der Therapie bestrahlt wurden, und Patienten mit high-risk Autoimmunerkrankungen (Abb. 2).

(as)
AIO-Herbsttagung, 21.11.2015, Berlin
Literatur:

(1) Garon et al. N Engl J Med 2015.

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