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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Februar 2015

ASCO GI 2015

Immuncheckpoint-Inhibitoren halten auch Einzug in der Therapie des Magenkarzinoms

Ein Paradebeispiel für die Wirksamkeit der Immuncheckpoint-Inhibitoren ist das Hodgkin-Lymphom, sagte Ronald Levy von der Stanford University in der Keynote-Lecture. In den auf dem ASH vorgestellten Phase-I-Studien sprachen fast alle Patienten, die sich in einem weit fortgeschrittenen, rezidivierten bzw. refraktären Stadium befanden, auf die Anti-PD1-Antikörper an mit einem "bemerkenswerten Waterfallplot, in dem alle Balken nach unten zeigen", so Levy. Eine Ansprechrate von immerhin 30% kann auch beim fortgeschrittenen Magenkarzinom erreicht werden, und dies mit einer Ansprechdauer von mehr als 6 Monaten, wie Kei Muro anhand der Ergebnisse einer Phase-Ib-Studie darstellte (1).

In der erstmals auf dem ESMO 2014 von Kei Muro, Nagoya/Japan, vorgestellten Phase-Ib-Studie (KEYNOTE-012) (1) wurden 39 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom, die mehr als 1% PD-L1-positive Tumorzellen hatten, mit dem Anti-PD1-Antikörper Pembrolizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) behandelt. Etwa zwei Drittel von ihnen hatten bereits mindestens 2 Vortherapien erhalten. Nach einem medianen Follow-up von 8,8 Monaten zeigten nach dem Investigator-assessed Review 33,3% ein objektives Ansprechen, nach zentralem Review waren es 22,2%. Dabei handelte es sich ausschließlich um partielle Remissionen. Bei mehr als der Hälfte (53,1%) reduzierte sich die Tumormasse.

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 8 Wochen (7-16 Wochen) und die mediane Ansprechdauer lag bei 24 Wochen (8-33 Wochen). Nach 6 Monaten lebten noch 69%, und 24% der Patienten waren progressionsfrei. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 1,9 Monate und das mediane Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht. Es gibt einen Trend hin zu besseren Ergebnissen, wenn höhere PD-L1-Spiegel vorhanden sind, sagte Muro.

Es waren keine unerwarteten Nebenwirkungen aufgetreten, die meisten waren von Grad 1 oder 2. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen zählten Fatigue (17,9%), Appetitverlust (12,8%), Hypothyreoidismus (12,8%) und Arthralgie (10,3%). 4 Patienten hatten schwerwiegende Nebenwirkungen (periphere sensorische Neuropathie, Fatigue, Appetitverlust und Pneumonitis), einer dieser Patienten starb an einer therapieassoziierten Hypoxie.

Muro berichtete, dass die Phase-II-Studie KEYNOTE-059 in Kürze starten wird, in der Pembrolizumab als Monotherapie und in Kombination mit 5-FU/Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom oder ösophagogastralem Karzinom geprüft wird.

Kombinationen der Zukunft

Eine der wichtigsten Fragen, die derzeit diskutiert wird, ist laut Levy die Möglichkeit, das Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren zu steigern, etwa durch Erhöhung der PD-L1-Expression oder durch Kombinationen mit anderen Substanzen. Als ein Kombinationspartner für die anti-PD1/L1-Antikörper in der Therapie des Hodgkin-Lymphoms biete sich beispielsweise Ibrutinib an. BMS und Janssen haben eine klinische Zusammenarbeit angekündigt, um zudem auch bei Non-Hodgkin-Lymphomen Nivolumab und Ibrutinib zu evaluieren. Des Weiteren sollen der anti-PD-L1-Inhibitor MED14736 und Ibrutinib bei soliden Tumoren geprüft werden. Eine Möglichkeit, die Effektivität von zielgerichteten Therapien (Cetuximab, Rituximab und Trastuzumab) zu erhöhen, ist die Aktivierung induzierbarer ko-stimulatorischer Targets (CD137) auf NK-Zellen, berichtete Levy. Rituximab induziert die CD137-Expression auf NK-Zellen in Anwesenheit eines CD20+ Tumors, Trastuzumab in Anwesenheit eines HER+ Tumors und Cetuximab bei EGFR+ Tumoren. Das Targeting von CD137 erhöht die Effektivität von Cetuximab (3), und eine Phase-1b-Studie untersucht inzwischen die Kombination aus Cetuximab und dem Anti-CD137-Antikörper Urelumab (BMS663513) beim fortgeschrittenen/metastasierten kolorektalen Karzinom und fortgeschrittenen/metastasierten Kopf-Hals-Tumoren (SCCHN).

as

Keynote Lecture: Immune Checkpoints For Upper Gastrointestinal Cancers. ASCO GI 2015

Literaturhinweise:
(1) Muro K et al. J Clin Oncol 2015; 33 (suppl 3; Abstract 3).
(2) Kohrt HE et al. J Clin Invest 2014; 124(6):2668-82.

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