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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Dezember 2017

Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie beim NSCLC: PD-L1 und Tumor Mutational Burden als prädiktive Biomarker

M. Tiemann, M. Falk, Institut für Hämatopathologie Dres. Tiemann & Schulte Partnerschaft, Hamburg.

In den letzten 10 Jahren wurden durch den vermehrten Einsatz zielgerichteter Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren große Fortschritte in der Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), speziell des Adenokarzinoms, erzielt. Ein Therapieerfolg stellt sich jedoch nur ein, wenn im Tumorgewebe des Patienten entsprechende Treiberaberrationen in Genen wie EGFR, ALK, ROS oder BRAF nachgewiesen werden können. Für Patienten mit KRAS-Mutationen sind bisher noch keine zielgerichteten Therapiemöglichkeiten bekannt. Die zumeist durch Tabakrauch-Inhalation entstehenden Adenokarzinome mit zusätzlicher Mutation im TP53-Gen sind ebenfalls sowohl mit konventioneller Chemotherapie als auch mit zielgerichteter Therapie deutlich schwieriger in Remission zu bekommen, als die Patienten-Gruppe, die eine solche funktionelle TP53-Mutation nicht aufweist (1). Für diese Patienten zeigen nun die Checkpoint-Inhibitoren, also Antikörper gegen PD-L1, PD-1 oder CTLA-4, sehr gute Erfolge.
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Diese Therapieerfolge sind zunächst beim progressionsfreien Überleben nachgewiesen worden. In der Erstlinienbehandlung des NSCLC zeigte sich nur im ersten Behandlungsmonat eine vergleichbare Wirksamkeit der Immuntherapie im Vergleich zur Chemotherapie. Hierbei zeigt sich, dass einzelne Patienten trotz hoher PD-L1-Expression trotzdem nicht richtig auf diese Therapie ansprechen. Im weiteren Verlauf sind dann starke Unterschiede zwischen den Patienten-Gruppen mit primärer Checkpoint-Inhibition und der Kontrollgruppe zu erkennen. Weiterhin ist in der Nachbeobachtung häufig ein Plateau bei den Überlebenskurven der Patienten-Gruppe mit Checkpoint-Inhibition zu sehen.

Bei der Suche nach prädiktiven Markern für die Immuntherapie hat sich der mittels Immunhistochemie gut nachweisbare Biomarker PD-L1 herauskristallisiert. Es wurde seitdem eine große Zahl verschiedener Assays entwickelt, daher war es wichtig, mit Harmonisierungsansätzen in Deutschland (3) und der Blue-Print-Studie in den USA (4) zu zeigen, dass mit den gängigen Immunhistochemie-Plattformen eine PD-L1-Immunhistochemie umgesetzt werden kann. Die Studien mit PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitoren (2, 5, 6) wie z.B. CheckMate-57 (5) konnten zeigen, dass Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression (großer Prozentsatz positiver Tumorzellen) präferenziell auf diese Therapien ansprechen. Interessanterweise zeigen Patienten mit typischen Treibermutationen wie z.B. EGFR ein weniger gutes Ansprechen. EGFR-Mutationen finden sich gehäuft in Patienten, die wenig oder nie geraucht haben.

In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu erkennen, dass insbesondere Patienten mit einer hohen Mutationsrate, welche unter anderem durch Nikotin-Abusus oder UV-Exposition und den daraus resultierenden genetischen Schäden hervorgerufen wird, von einer Immuntherapie profitieren.

Rizvi et al. (7) konnte zeigen, dass Patienten mit einer hohen Anzahl von Eiweißsequenz-verändernden Mutationen stärker von einer Immuntherapie profitieren als Patienten mit einer niedrigen Mutationslast. Immunantworten gegen einen Tumor sind gegen tumorspezifische Antigene gerichtet, die i.d.R. durch tumorspezifische, somatische Mutationen bedingt werden. Hier ist entscheidend, dass Mutationen in der kodierenden Region, also exonisch, auftreten und so zu einer Veränderung der Eiweißsequenz führen. Diese Veränderungen können dann möglicherweise vom Immunsystem erkannt werden. Somit besteht in Patienten, die eine hohe Mutationslast aufweisen, eine höhere Wahrscheinlichkeit, auf einen Immun-Checkpoint-Inhibitor anzusprechen.

Mechanismen, die zu einer hohen Mutationslast führen, sind Mutationen in DNA-Reparaturgenen, die zur Mikrosatelliteninstabilität (MSI) führen, wie BRCA1 und BRCA2. In der kürzlich publizierten Studie CheckMate-26 (8) konnte retrospektiv gezeigt werden, dass Patienten auf einen Immun-Checkpoint-Inhibitor präferenziell ansprechen, wenn sie eine hohe Mutationslast aufweisen. Daher ist damit zu rechnen, dass die Mutationslast als prädiktiver Biomarker in der Zukunft eine größere Rolle spielen wird. Bislang wurde die Mutationslast mittels einer Gesamtexom-Sequenzierung bestimmt, die aber aus technischen und Kostengründen mit nur geringer Wahrscheinlichkeit den Weg in den diagnostischen Alltag finden wird. Es ist jedoch möglich, mit der Sequenzierung von ca. 1 Megabase (vgl.: Gesamtexom=38 Megabasen) eine adä-quate Tumormutationslastbestimmung durchzuführen. Entsprechende klinische Studien laufen derzeit. Eine Molekularanalytik von einer Megabase exonischem Territorium ist jedoch mit den Standard-Multiplex-Verfahren, die derzeit in der Routine-Diagnostik genutzt werden, nur schwer möglich und es ist abzusehen, dass hier neue Ansätze gesucht werden müssen.

Außerdem hat sich gezeigt, dass auch Patienten mit einer hohen Mutationslast nicht immer auf eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ansprechen. Als negativ-prädiktive Marker sind hier u.a. Mutationen in Genen wie STK-11, MET, PTEN, aber auch die oben genannten Treibermutationen zu nennen. Somit halten wir die Entwicklung dezidierter Assays zur Prädiktion von Therapieansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren für sinnvoll und erwarten, dass diese die typischen Treibermutationen beim Lungenkrebs (EGFR, ALK, ROS, etc.), aber auch MSI und Mutationsstatus von STK-11, MET und anderen negativ-prädiktiven Markern beinhalten sollten.

Vergleicht man nun die prädiktiven Aussagewerte des Tumor Mutational Burden (TMB)-Assays mit einem Immunhistochemie-basierten PD-L1-Test, sieht man, dass beide Tests unabhängig voneinander Risikovariablen ermitteln können. Das in mehreren Studien geprüfte Verfahren ist und bleibt noch die Immunhistochemie. Da dieses Verfahren sehr viel günstiger ist (40 € vs. ca. 2.000 € bei TMB) wird das Immunhistochemie-basierte Verfahren in der Fläche zum Screening der Patienten sinnvoller und ökonomischer sein.

Trotz des hohen wissenschaftlichen Wertes und der jetzt folgenden Validierung innerhalb von Therapiestudien ist der TMB-Assay noch kein Test, der ohne Vervollständigung des prädiktiven Wertes und der Vergleichbarkeit mit deutlich günstigeren Tests Einzug in die Routineversorgung finden sollte.


 
Dr. med. Markus Tiemann Dr. med. Markus Tiemann

Facharzt für Pathologie
Institut für Hämatopathologie
Dres. Tiemann &
Schulte Partnerschaft
Fangdieckstr. 75a
22547 Hamburg

E-Mail: mtiemann@hp-hamburg.de
Web: www.haematopathologie-hamburg.de













 
ABSTRACT

M. Tiemann, M. Falk, Institut für Hämatopathologie Dres. Tiemann & Schulte Partnerschaft, Hamburg
 

NSCLC patients, especially those with adenocarcinoma due to tabacco smoke inhalation, with TP53 mutation and/or KRAS mutation are difficult to get into remission with conventional chemotherapy or targeted therapies. These patients benefit from checkpoint inhibition (PD-L1, PD-1, CTLA-4). PD-L1 emerged as a predictive biomarker and is easily traceable by immunohistochemistry assays. The Tumor Mutational Burden (TMB) assay, however, is not recommended for routine diagnostics yet.
 

Keywords: Checkpoint inhibition, tumor mutational burden
 
Literatur:
(1) Canale M, Petracci E, Delmonte A et al. Impact of TP53 Mutations on Outcome in EGFR-Mutated Patients Treated with First-Line Tyrosine Kinase Inhibitors. Clinical Cancer Res 2016; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0966.
(2) Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2016; 375:1823-33.
(3) Scheel AH, Dietel M, Heukamp LC et al. Harmonized PD-L1 immunohistochemistry for pulmonary squamous-cell and adenocarcinomas. Mod Pathol 2016;29(10):1165-72.
(4) Hirsch FR, McElhinny A, Stanforth D et al. PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer: Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project. J. Thorac Oncol 2017;12(2):208-22.
(5) Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer NEJM 2015; 373:1627-39.
(6) Herbst RS , Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Published Online December 19, LANCET 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01281-7.
(7) Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015; 348(6230):124-8.
(8) Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017;376:2415-26.
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