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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Dezember 2016

Ibrutinib: fester Bestandteil der Therapie von CLL, MCL und MW

Der Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor Ibrutinib (Imbruvica®) ist in der EU mittlerweile zur Behandlung der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL), des rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphoms (MCL) sowie des Morbus Waldenström (MW) zugelassen. Die aktuellen Therapiestandards dieser Leukämie sowie der beiden Non-Hodgkin-Lymphome wurden im Rahmen eines Symposiums auf der DGHO-Jahrestagung von Experten erläutert.
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Therapiekonzepte bei MCL

Wie Prof. Dr. Paul Graf La Rosée, Villingen-Schwenningen, berichtete, ist beim MCL in der Primärsituation die Immun-Chemotherapie etabliert. Ara-C und Bendamustin stellen hier die wichtigsten Säulen der Therapie dar. „Auch Bortezomib hat nun als VR-CAP-Schema Einzug in die Primärtherapie gefunden“, so La Rosée. In der Rezidivtherapie ist Ibrutinib – nach Ausschluss von Kontraindikationen (eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten) – das Mittel der Wahl. Als Gründe hierfür nannte La Rosée die rasche Verbesserung der Lebensqualität und die signifikante Verbesserung des Überlebens unter einer Ibrutinib-Behandlung in der zulassungsrelevanten Studie (1). Da jedoch bei den Überlebenskurven keine Plateaubildung erkennbar ist, ist der Einsatz von Kombinationstherapien indiziert, so La Rosée. Dies wird in aktuellen Studien überprüft. Allerdings bergen diese Kombinationstherapien z.T. das Risiko erheblicher, unerwarteter Toxizitäten, wie in einer Studie, in der Bendamustin + Rituximab (B-R) und Lenalidomid getestet wurde, und in der es zwar zu guten Ergebnissen (hohe Rate an MRD-Negativität), aber auch bei 42% der Patienten zu schweren Infektionen (Grad 3-5) und bei 16% zu Zweitmalignomen gekommen war (2). „Beim MCL ist weniger vielleicht mehr“, gab La Rosée zu bedenken, „aber welche Patienten von einer sehr aggressiven und damit toxischen Therapie profitieren und welche nicht, müssen künftige Studien evaluieren.“


Behandlungsoptionen der CLL

In der Primärtherapie der CLL ist das FCR-Schema (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) für junge und fitte Patienten Standard und kann bei diesen Patienten Langzeit-Remissionen induzieren, erklärte Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Ulm. Dieses Patientenkollektiv stellt im Praxisalltag jedoch die Minderheit dar. Für ältere und unfitte CLL-Patienten stellt B-R eine Alternative dar, da es besser verträglich ist. Auch die Chemo-Immuntherapie wurde für Unfitte weiterentwickelt: So haben sich die Kombinationen aus Chlorambucil und Ofatumumab und aus Chlorambucil + Obinutuzumab als jeweils besser als Chlorambucil alleine erwiesen.

Ein weitere Neuerung in der CLL-Primärtherapie ist der RESONATE-2-Studie zu verdanken, erklärte Stilgenbauer. Hier zeigte sich Ibrutinib einer Chlorambucil-Therapie gegenüber bei älteren unfitten Patienten deutlich überlegen (3). Sowohl im primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben (PFS), als auch in den sekundären Endpunkten wie Gesamtansprechrate (ORR) oder Gesamtüberleben (OS) waren die Ergebnisse signifikant verbessert. Besonders beeindruckt zeigte sich Stilgenbauer von der OS-Verlängerung, die trotz des erlaubten Crossovers signifikant war. Darüber hinaus erwies sich Ibrutinib als gut verträglich. „Es gibt aber auch etwas zu beachten: Das Auftreten von Vorhofflimmern war unter Ibrutinib etwas erhöht und ebenso Blutungskomplikationen“, sagte Stilgenbauer. Eine Begründung hierfür sah er darin, dass viele dieser älteren Patienten bereits Antikoagulantien einnahmen.

Bei der rezidivierten oder refraktären CLL wird in Zukunft auch der Bcl-2-Inhibitor Venetoclax relevant sein. „Das Problem ist hier die dramatische Wirksamkeit des Medikaments, die ein vorsichtiges Dosieren erforderlich macht, um ein Tumorlysesyndrom zu vermeiden“, so Stilgenbauer.


Zielgerichtete Therapie des MW

„Der Morbus Waldenström ist ein indolentes B-Zell-Lymphom, das sehr selten auftritt“, erklärte Prof. Dr. Marcus Hentrich, München. Ist die Diagnose einmal gestellt, kann der Patient anhand verschiedener Kriterien nach dem Internationalen Prognose-Index (ISSWM) einer Prognosegruppe zugeteilt werden: Ungünstige Faktoren sind: Höheres Alter, Hämoglobin ≤ 11,5 g/dl, Plättchenzahl ≤ 100/nl, ß2-Mikroglobulin > 3 mg/l und monoklonales IgM > 7,0 g/dl.

Den aktuellen Therapiealgorithmus stellte Hentrich wie folgt, dar: „Ein asymptomatischer MW wird nur beobachtet, beim symptomatischen MW, und wenn der Patient medizinisch fit ist, sollte der Einschluss in eine klinische Studie erfolgen. Ist dies nicht möglich, gibt es für die Primärtherapie folgende Möglichkeiten: 1. Rituximab/Chemotherapie (z.B. Dexamethason + Rituximab + Cyclophosphamid, DRC). 2. Rituximab/Bendamustin (B-R) als verträglichere Alternative. 3. Fludarabin/Rituximab (FR), eine Kombination, die zu einem guten Ansprechen führe, aber schlecht verträglich sei, sagte Hentrich. 4. Rituximab/Proteasom-Inhibitor und 5. Bortezomib/Rituximab/Dexamethason.

In der Rezidivsituation zeichnete sich Ibrutinib in einer Phase-II-Studie durch hohe Ansprechraten und eine gute Verträglichkeit aus (4). Es kam unter Ibrutinib zu einer Abnahme des Serum-IgM-Spiegels von im Median 3.520 mg/dl auf 880 mg/dl (p<0,01) sowie zu einem Anstieg der Hämoglobin-Werte von im Median 10,5 g/dl auf 13,8 g/dl (p<0,01). Auch die Knochenmarkinfiltration sank von 60% auf 25% (p<0,01). „Nach 2 Jahren waren 95% der Patienten noch am Leben“, merkte Hentrich an.
(sk)
Satellitensymposium „Lymphom-Therapien im Umbruch: Update zu CLL, MCL und MW“, DGHO-Kongress, 14.10.2016, Leipzig; Veranstalter: Janssen-Cilag
Literatur:
(1) Wang ML et al. N Engl J Med 2013;369:507-516.
(2) Albertsson-Lindblad et al. Blood 2016; 128: 1814-1820.
(3) Burger et al. N Engl J Med 2015; 373:2425-2437.
(4) Treon SP et al. N Engl J Med 2015; 372 ;1430-1440.
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