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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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17. Februar 2016

Ibrutinib als erfolgversprechende Substanz in der Therapie von CLL und MCL

Den „ersten Geburtstag“ des Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors Ibrutinib nach Zulassung nahmen Experten auf dem Gebiet der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des Mantelzell-Lymphoms (MCL) in einem Pressegespräch in Frankfurt zum Anlass, um Bilanz zu ziehen.

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Die CLL ist mit einer Inzidenz von 2-4 Erkrankungen je 100.000 im Jahr die häufigste Leukämie im Erwachsenenalter. Aufgrund der heterogenen Pathogenese bei meist älteren Patienten (median 70-75 Jahre) differiert das Überleben von einigen Monaten bis Dekaden. Die lange beschwerdefreien Patienten werden im Frühstadium nicht therapiert, sondern einer „watch and wait“-Strategie unterzogen, erläuterte Prof. Clemens Wendtner, München. Nach Auftreten von Symptomen spielen bei der Erstlinientherapie Alter, Allgemeinzustand und Komorbiditäten eine wichtige Rolle. 

Bei progredienten Patienten mit rezidivierter CLL stehen in der Zweitlinie neue wirksame Therapeutika zur Verfügung, wie z.B. der Bruton-Kinase-Inhibitor Ibrutinib (Imbruvica®), der in den Signalweg von B-Lymphozyten eingreift, sagte Wendtner. Diese Therapieoption ist auch für Patienten geeignet, bei denen vorherige Therapien versagt haben; besonders auch unfitte und Hochrisikopatienten mit einer 17p-Deletion mit sehr schlechter Prognose konnten noch von der Behandlung profitieren. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie RESONATE (1) erwies sich Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL dem Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab signifikant überlegen: mit einer beachtlichen Gesamtansprechrate (ORR) im Follow-up nach 16 Monaten von 90% für Ibrutinib vs. 25% bei Ofatumumab, einer progressionsfreien Überlebensrate (PFS) nach 12 Monaten von 84% (Ibrutinib) vs. 18% bei Ofatumumab (medianes PFS nicht erreicht vs. 8,1 Monate; p<0,001) (Abb. 1) (2). Bei Patienten mit nur einer Vorbehandlung liegt das 12-Monats-PFS mit 94% deutlich höher als bei Patienten, die erst zu einem späteren Zeitpunkt (> 1 Vortherapie) Ibrutinib erhielten (82%). Auch das Gesamtüberleben (OS) unter Ibrutinib zeigte sich nach 9,4 Monaten gegenüber dem Antikörper überlegen (90% vs. 81%; p=0,005). 

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) in der RESONATE-Studie (nach (1)).
Abb. 1: Progressionsfreies Ãœberleben (PFS) in der RESONATE-Studie (nach (1)).

 

Nebenwirkungen (Grad 1 und 2) wie Fatigue, Diarrhoe und Übelkeit sind auch aufgrund der langen Behandlungsdauer unter Ibrutinib nicht ganz zu vermeiden, doch ihre Prävalenz ist im Verlauf der Behandlungsdauer abnehmend, so Wendtner. Besondere Beachtung unter Ibrutinib-Therapie gilt der erhöhten Blutungsneigung – meist Hauteinblutungen von Grad 1, aber auch Hirnblutungen bei Patienten unter Antikoagulation, betonte Wendtner. Des Weiteren müssen eine erhöhte Infektionsneigung und das Auftreten von Pneumonien im Auge behalten werden.

Die Zukunft sieht Wendtner in Kombinationstherapien, wie z.B. einem sequentiellen Behandlungsschema, das derzeit in einer klinischen Studie (CLL2-BIG-Studie) evaluiert wird: initial Bendamustin, gefolgt von Ibrutinib und GA101 (Obinutuzumab) gefolgt von einer Ibrutinib- und GA101-Erhaltungstherapie.

 

MCL: Behandlungsstrategien beim Rezidiv

Über neue Behandlungsoptionen mit Ibrutinib beim Mantelzell-Lymphom berichtete PD Dr. Georg Heß, Mainz. Unter Ibrutinib-Behandlung in der Zulassungsstudie wurde ein, so Heß, „herausragendes Ansprechen“ von 67% nach einem medianen Follow-up von 26,7 Monaten gezeigt (3); im Vergleich zu Standardtherapien mit Substanzen wie Bortezomib, Temsirolimus oder Lenalidomid mit nur ca. 30-40% Ansprechen ist dies der höchste Wert, der jemals gezeigt wurde. Eingeschlossen in die Studie waren eher morbide Patienten mit ≥ 3 Vortherapien (50% waren therapierefraktär). Das mediane PFS lag mit 13,9 Monaten höher als bei den Standardtherapien mit 4-7 Monaten sowie bei Chemotherapien mit „1 Monat plus x“, so Heß. Problematisch sind hier die Rezidive, die nicht mehr auf Standardtherapien ansprechen und auch nach anfänglich erfolgreicher Ibrutinib-Therapie auftreten. So ließ sich nachweisen, dass die Mutationsmuster bei frühem und spätem Rezidiv unterschiedlich sind: Bei den prognostisch eher ungünstigen frühen Rezidiven fanden sich häufig nfKappa-B-, mTOR- und PIM1-Mutationen, die an anderen Signalwegen beteiligt sind und daher andere Therapieansätze benötigen, um die Ibrutinib-Resistenz zu umgehen. Ibrutinib ist inzwischen ein wichtiger Baustein in der MCL-Therapie, sagte Heß, aber es „hat das Problem nicht gelöst“.

(ghk)
Pressekonferenz „ 1 Jahr Imbruvica®: Neue Studienergebnisse und erste Praxiserfahrungen zur Therapie mit dem selektiven BTK-Inhibitor“, 21.10.2015, Frankfurt/Main; Veranstalter: Janssen-Cilag
Literatur:

(1) Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223. 
(2) Brown JR et al. ASH 2014, Abstract 3331.
(3) Wang M et al. ASH 2014, Abstract 4453.

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