Donnerstag, 14. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
08. Februar 2013

Hodgkin-Lymphom: Aktuelle Fragen in der Therapie

S. Kreissl, P. Borchmann, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln.

In den vergangenen Jahrzehnten hat sich das Hodgkin-Lymphom (HL) von einer unheilbaren Erkrankung hin zu jener Tumorerkrankung mit einer der besten Prognosen in der Erwachsenenonkologie entwickelt. Ausschlaggebend dafür waren in erster Linie die Entwicklung effektiver Polychemotherapien sowie technische Verbesserungen im Bereich der Strahlenmedizin. Abhängig vom Stadium und individuellen Risikofaktoren erreichen 70-95% der Patienten bei Erstdiagnose durch die derzeitige Firstline-Therapie eine Langzeitremission. Großer Bedarf besteht dagegen nach wie vor in der Optimierung der Primärtherapie hinsichtlich therapieassoziierter Akut- und Spättoxizitäten. Ziel ist es, die Nebenwirkungsrate bei gleichbleibend gutem Therapieerfolg zu minimieren. In dieser Balance zwischen Verträglichkeit und Wirksamkeit liegt eine der großen Herausforderungen in der Therapie des HL. Aktuell laufende Studien evaluieren den Stellenwert der Positronenemissionstomographie (PET) als Methode zur Therapiestratifizierung nach Chemotherapie. Des Weiteren könnte die Implementierung neuer, zielgerichteter Substanzen in die Primärtherapie einen vielversprechenden Therapieansatz darstellen.

Entwicklungen in der stadienadaptierten Standardtherapie

Therapie im frühen Stadium

Combined modality: Wie viele Zyklen Chemotherapie, welche Dosis Strahlentherapie?

Patienten im frühen Stadium eines HL wurden bis in die 1980er Jahre ausschließlich durch Bestrahlung mit der extended-field (EF)- oder total-nodal-irradiation (TNI)-Technik behandelt. Obwohl mehr als 90% der Patienten darunter eine komplette Remission (CR) erreichten, war das Langzeitüberleben aufgrund einer Rezidivrate von über 30% und der starken Toxizität der ausgedehnten Bestrahlung vermindert.

Im Rahmen von mehreren klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass durch die Kombination von Chemo- und Strahlentherapie („combined modality“) eine bessere Tumorkontrolle erreicht werden kann (1, 2).

Fraglich war hingegen die Intensität von Chemo- und Strahlentherapie. Zur Beantwortung dieser Frage wurde in der HD10-Studie der „German Hodgkin Study Group“ (GHSG) die Therapie aus entweder 2 oder 4 Zyklen ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) gefolgt von Involved-Field Radiotherapie (IF-RT) mit 20 Gy oder 30 Gy verglichen. In beiden Therapiearmen waren die Tumorkontrolle und das Gesamtüberleben bei über 90% bzw. 95% (3), sodass sich der weniger toxische Arm mit 2 Zyklen ABVD + 20 Gy IF-RT als neuer Therapiestandard weltweit etablierte.

Keine konsolidierende Radiatio bei gutem Ansprechen nach Chemotherapie?


Die aktuelle HD16-Studie der GHSG evaluiert den Stellenwert der PET zur Therapiestratifizierung nach Chemotherapie. Dieser Ansatz beruht auf der Annahme, dass (1) mittels PET eine bio-logisch komplette Remission erkannt werden kann, auch wenn nach Chemotherapie computertomographisch noch Restlymphome zu sehen sind und (2) PET-negative Remissionen keine konsolidierende Therapie benötigen.

In der HD16-Studie werden daher alle Patienten initial mit 2 Zyklen ABVD behandelt. Im experimentellen Arm werden ausschließlich Patienten mit PET-positiven Tumorresten bestrahlt, PET-negative Patienten werden direkt der Nachsorge zugeführt. Ziel der Studie ist es, die Nicht-Unterlegenheit der alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit negativem Interim-PET zu zeigen und somit in Zukunft nur Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf die Chemotherapie zu bestrahlen. Die GHSG empfiehlt, die Therapiestratifizierung mittels PET nur im Rahmen von klinischen Studien durchzuführen.

Ist Chemotherapie allein bereits ausreichend?

Die „National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group“ (NCIC CTG) veröffentlichte dieses Jahr die Ergebnisse ihrer HD6-Studie für frühe und intermediäre Stadien. Darin wurde der Stellenwert der „combined modality“-Strategie grundsätzlich hinterfragt. Angenommen wurde, dass auch eine alleinige Chemotherapie ausreichend wirksam sein könnte. In der HD6-Studie erhielten Patienten im frühen Stadium entweder 4-6 Zyklen ABVD oder alleinige subtotal nodal irradiation (STN-I). Die Endauswertung ergab zwar ein unterlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) für jene Patienten, die nicht bestrahlt wurden, das Gesamtüberleben zum Zeitpunkt von 12 Jahren nach Therapie war in dieser Gruppe jedoch geringfügig besser. Aufgrund der relativ kleinen Studienpopulation (405 Patienten) und der geringen Anzahl an Ereignissen (36 Todesfälle in 12 Jahren) führte bereits ein Unterschied von 5 nicht therapieassoziierten Todesfällen (unter anderem Ertrinken, Suizid und Morbus Alzheimer) zu einer grenzwertig signifikanten Überlegenheit für den alleinigen Chemotherapie-Arm. Zudem wurde die STN-I-Technik im Laufe der Studie von der weitaus weniger intensiven und somit auch bedeutend weniger toxischen IF-RT als Standard in der Bestrahlung von Hodgkin-Patienten abgelöst, weshalb die Studie frühzeitig geschlossen wurde (4).

Die signifikant höhere Toxizität der STN-I ist somit heutzutage nicht mehr gegeben und lässt daher keine validen Rückschlüsse auf die aktuelle Standardtherapie aus 2 Zyklen ABVD + IF-RT zu. Zusätzlich gab es keinen kombinierten Therapiearm für Patienten in frühen Stadien, weshalb aus dieser Studie kein neuer Therapiestandard für das frühe HL abgeleitet werden kann.

Therapie im intermediären Stadium

„Combined modality“ mit welcher Chemotherapie-Intensität?

Patienten mit Erstdiagnose eines HL im intermediären Stadium erhalten in der Regel eine Kombination aus 4 Zyklen Chemotherapie und nachfolgender IF-RT mit 30 Gy. Die Frage nach dem optimalen Chemotherapieschema für dieses Stadium ist nach wie vor unzureichend beantwortet.

Mit dem Ziel, die Tumorkontrolle für Patienten im intermediären Stadium zu optimieren, wurde im Rahmen der HD11-Studie der GSHG der damalige Standard, bestehend aus 4 Zyklen ABVD, mit 4 Zyklen BEACOPPbasis (Bleomycin, Etoposid, Doxorubin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin, Prednison) gefolgt von IF-RT mit 20 Gy bzw. 30 Gy verglichen. Die Endauswertung ergab keine Überlegenheit von BEACOPPbasis gegenüber ABVD, sofern im Anschluss an ABVD mit 30 Gy nachbestrahlt wurde (5). Die Daten der H9U-Studie der „European Organisation for Research and Treatment of Cancer“ (EORTC) und der „Groupe d´Etude des Lymphomes de l´Adulte“ (GELA) zeigten ebenfalls keinen Unterschied bezüglich des ereignisfreien Überlebens oder Gesamtüberlebens nach 4 Jahren zwischen 4 bzw. 6 Zyklen ABVD oder 4 Zyklen BEACOPPbasis gefolgt von 30 Gy IF-RT in beiden Armen (6).

In der nachfolgenden GHSG HD14-Studie wurde die Therapie weiter intensiviert. Die Patienten im experimentellen Arm erhielten 2 Zyklen BEACOPPeskaliert und 2 Zyklen ABVD („2+2“). In der Endauswertung der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante Überlegenheit des „2+2“ Schemas gegenüber der Therapie mit 4 Zyklen ABVD mit einem PFS von 95,3% gegenüber 89,3%. Die leicht erhöhte Toxizität des BEACOPPeskaliert-Armes ging nicht mit einer erhöhten Mortalität einher. Zu den gefürchteten Nebenwirkungen des BEACOPPeskaliert-Schemas zählen u.a. auch die gonadale Toxizität sowie die sekundären hämatologischen Neoplasien. Die Geburtenrate bei Frauen in dieser Studie war nach „2+2“ gegenüber 4x ABVD jedoch nicht reduziert und die Rate der sekundären hämatologischen Neoplasien nicht erhöht. Ein Vorteil für das Gesamtüberleben konnte bisher aber aufgrund der zur Verfügung stehenden effektiven Salvage-Therapien nicht gezeigt werden. Basierend auf diesen Ergebnissen etablierte sich das „2+2“-Schema mit nachfolgender IF-RT mit 30 Gy als der neue Therapiestandard der GSHG für Patienten in intermediären Stadien (7).

Aufgrund von Bedenken hinsichtlich der erhöhten Toxizitätsrate unter BEACOPPeskaliert wurde das „2+2“-Schema von anderen internationalen Studiengruppen nicht als neuer Standard übernommen.

„Response adapted therapy“ mittels PET?

Der Ansatz der Therapiestratifizierung anhand der PET nach Chemotherapie wird auch in der Gruppe der intermediären Stadien untersucht. In der laufenden HD17-Studie der GHSG erhalten alle Patienten im Standardarm im Anschluss an die Chemotherapie eine IF-RT mit 30 Gy. Im experimentellen Arm erhalten wiederum ausschließlich PET-positive Patienten eine konsolidierende Bestrahlung. Die Bestrahlung erfolgt in diesem Fall mit der Involved-Node Technik (IN-RT) und soll mit der IF-RT im Standardarm hinsichtlich Effektivität sowie Toxizität verglichen werden. Das klinische ZieIvolumen im Rahmen der IN-RT umfasst nicht mehr die gesamten Lymphknotenareale, sondern lediglich die befallenen Lymphknoten inklusive eines vorgegebenen Sicherheitssaumes.

„Combined modality“ oder Chemotherapie allein?

In einem Kooperationsprojekt der GHSG und der NCIC CTG wurde nun das Prinzip der „combined modality“ (Chemo- und Strahlentherapie) mit der alleinigen Chemotherapie hinsichtlich PFS (primärer Endpunkt) sowie Gesamtüberleben und Zeitspanne bis zum Progress (TTP) verglichen. Für die Kohortenanalyse wurden die HD10- und HD11-Studie der GHSG für frühe und intermediäre Stadien und die oben bereits erwähnte HD6-Studie der NCI CTG herangezogen. In die Auswertung wurden ausschließlich Patienten eingeschlossen, die für alle drei Studien die Einschlusskriterien erfüllten. Es zeigte sich eine signifikant überlegene Tumorkontrolle der kombinierten Chemo-Strahlentherapie, die sich jedoch nicht in einem Unterschied im Gesamtüberleben widerspiegelte. Zudem war das PFS unter jenen Patienten, die nach 2 Zyklen ABVD keine CR erreicht hatten, signifikant besser, wenn sie im Anschluss bestrahlt wurden (8).

Therapie im fortgeschrittenen Stadium (IIB + RF a,b; III und IV)

Muss mit 8 Zyklen BEACOPPeskaliert behandelt und Restgewebe bestrahlt werden?

Die Therapie des fortgeschrittenen HL umfasst in der Regel 6-8 Zyklen Chemotherapie gefolgt von lokaler Bestrahlung größerer Reste. Die Wahl des Chemotherapie-Regimes (ABVD vs. BEACOPPeskaliert) bestimmt nach wie vor die laufende, wissenschaftliche Diskussion.

Die Endauswertung der HD9-Studie der GHSG im August 2001 zeigte erstmals eine überlegene Tumorkontrolle für das Chemotherapieschema BEACOPPeskaliert - sowohl im Vergleich mit BEACOPPbasis als auch mit dem damaligen Standard COPP/ABVD. Die primäre Progressionsrate konnte von 10% unter COPP/ABVD auf 2% unter BEACOPPeskaliert reduziert werden. Ähnlich eindrucksvoll waren die Ergebnisse für die Freedom from Treatment Failure (FFTF)-Rate nach 5 Jahren mit einem Ergebnis von 87% für BEACOPPeskaliert im Vergleich zu 76% unter BEACOPPbasis und 69% unter COPP/ABVD sowie für das Hodgkin-spezifische FFTF (BEACOPPeskaliert 91%, BEACOPPbasis 78%, COPP/ABVD 71%). Beim Gesamtüberleben nach 5 Jahren war BEACOPPeskaliert mit 91% dem alten Standard COPP/ABVD mit 83% überlegen (9). In der Auswertung nach einem Zeitraum von 10 Jahren, die 2009 veröffentlicht wurde, zeigte sich eine noch deutlichere Überlegenheit von BEACOPPeskaliert. In der Folge versuchte die GHSG, die deutliche Akuttoxizität von 8 Zyklen BEACOPPeskaliert durch Reduktion der Dosis oder der Zyklen zu reduzieren. Die HD12-Studie prüfte 4 Zyklen BEACOPPeskaliert gefolgt von 4 Zyklen BEACOPPbasis. Allerdings brachte diese Reduktion hinsichtlich der schweren Organtoxizitäten keinerlei Vorteil, jedoch einen leichten Verlust der Tumorkontrolle (10).

In der HD15-Studie wurde der damalige GHSG-Standard von 8 Zyklen BEACOPPeskaliert mit 6 Zyklen BEACOPPeskaliert und 8 Zyklen BEACOPP-14, einer zeitintensivierten Variante von BEACOPPbasis, verglichen. Zusätzlich wurde in der HD15-Studie erstmals die Positronenemissionstomographie (PET) mit F-18 Fluorodeoxyglukose (FDG) zur Therapiestratifizierung eingesetzt. Demnach erhielten Patienten, die nach Ende der Chemotherapie Tumorreste ≥ 2,5 cm aufwiesen, eine PET-Untersuchung. Patienten mit einer vorhandenen metabolischen Restaktivität (PET-positiv) wurden anschließend einer Bestrahlung zugeführt, Patienten ohne metabolische Aktivität (PET-negativ) wurden nicht bestrahlt.

Aus den Ergebnissen der HD15-Studie konnten zwei wichtige Aussagen abgeleitet werden:

1. 6 Zyklen BEACOPPeskaliert sind einer Therapie mit 8 Zyklen überlegen und
2. die Entscheidung gegen eine anschließende Bestrahlung kann auf Basis einer negativen PET-Untersuchung getroffen werden, da für diese Methode ein hoher negativer prädiktiver Wert gezeigt werden konnte (94,6%) (11, 12).

Seither entsprechen 6 Zyklen BEACOPPeskaliert + Bestrahlung PET-positiver Reste ≥ 2,5 cm dem aktuellen GSHG- Standard für fortgeschrittene Stadien.

Trotz der sehr guten Ergebnisse unter 6 Zyklen BEACOPPeskaliert besteht auch in den fortgeschrittenen Stadien großer Bedarf in der Optimierung der Primärtherapie von fortgeschrittenen Stadien hinsichtlich der therapieassoziierten Akut- und Langzeitnebenwirkungen. Die laufende HD18-Studie der GHSG evaluiert die Reduktion von 6 auf 4 Zyklen für Patienten mit gutem, frühen Therapieansprechen. Das frühe Ansprechen auf die Chemotherapie wird mittels PET nach den ersten 2 Zyklen BEACOPPeskaliert beurteilt. PET-negative Patienten werden demnach zwischen der Standardtherapie (4 weitere Zyklen) und dem reduzierten Therapiearm (2 weitere Zyklen) randomisiert. Die Nicht-Unterlegenheit einer Behandlung mit nur 4 Zyklen BEACOPPeskaliert für frühe Therapieansprecher würde einen weiteren großen Schritt hin zu einer individualisierten und weniger toxischen Therapie bedeuten.

BEACOPPeskaliert oder doch ABVD?

In einer randomisierten, italienischen Studie an 331 Patienten im fortgeschrittenem Stadium wurden 6-8 Zyklen ABVD mit 8 Zyklen BEACOPP (4x BEACOPPeskaliert + 4x BEACOPPbasis) verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war die Freedom from First Progression (FFP)-Rate, als sekundärer Endpunkt sollte das Gesamtüberleben beobachtet werden. Das FFP 7 Jahre nach Therapie war unter BEACOPP mit 12% Unterschied signifikant besser als unter ABVD. Gleichzeitig zeigte sich in dieser Studie ein Vorteil im Gesamt-überleben bei einem mittleren Follow-up von 61 Monaten, der mit 5% jedoch nicht statistisch signifikant war (13). Die Autoren sprachen sich aufgrund der niedrigeren Toxizitätsrate und dem nicht signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben für das ABVD-Schema als Therapiestandard für das fortgeschrittene HL aus. Aus der fehlenden Signifikanz des Unterschieds im Gesamtüberleben kann jedoch nicht auf Gleichheit der beiden Therapieschemata geschlossen werden. Zudem war die Studie nicht dafür geplant, Unterschiede im Gesamtüberleben zu zeigen, weshalb die Patientenfallzahl zu gering war, um wahre Unterschiede im Gesamtüberleben ausreichend genau bestimmen zu können.

Eine Netzwerkanalyse mit mehr als 59.000 Patientenjahren hat aktuell einen 10%igen Überlebensunterschied von 6 Zyklen BEACOPPeskaliert zu 6-8 Zyklen ABVD gezeigt (Abb. 1). In Ländern mit guter medizinischer Infrastruktur und gut ausgebildetem Personal bietet BEACOPPeskaliert einen wesentlichen Überlebensvorteil, weshalb hier nicht auf ABVD ausgewichen werden sollte (14).
 

Abb. 1: Rekonstruiertes Gesamtüberleben nach 5 Jahren: ABVD vs. BEACOPPeskaliert.
 

Neue Wege zur Reduktion der Nebenwirkungen

Parallel zur Idee der „response-adapted therapy“ (HD16-18) prüft die GHSG aktuell einen weiteren Ansatz zur Therapieoptimierung für die fortgeschrittenen Stadien. Die Überlegung ist, neue zielgerichtete Substanzen (sog. „targeted drugs“) wie etwa Brentuximab Vedotin (Adcetris®)* in Kombination mit konventioneller Chemotherapie in die Primärtherapie zu integrieren.

Brentuximab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bestehend aus einem monoklonalen Anti-CD30-Antikörper und dem synthetischen Zytostatikum Monomethylauristatin E (MMAE). Nach Anbindung des Antikörpers an das Zielantigen CD30, welches konstant und beinahe ausschließlich von Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen exprimiert wird, kommt es zur Internalisierung des Konjugats in die Zelle und zur enzymatischen Freisetzung des Zytostatikums (15). Das Zytostatikum führt über eine Unterbrechung des mitotischen Spindelapparats zum Zellzyklus-Arrest und somit zur Apoptose der CD30-exprimierenden Tumorzellen (16).

Präklinische Studien konnten bereits eine vielversprechende Aktivität von Brentuximab Vedotin sowohl als Einzelsubstanz als auch in Kombination mit konventioneller Chemotherapie zeigen (17). In Folge dessen wurde eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie an 45 Patienten mit einem wiederholt rezidivierten, klassischen HL oder einem anaplastischen großzelligen Lymphom durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten einen Regress in 36 von 42 ausgewerteten Patienten und eine mediane Responsedauer von mindestens 9,7 Monaten (15).

Im Anschluss wurde eine Phase-II-Studie mit 102 Patienten mit klassischem HL gestartet, die nach einer Hochdosischemotherapie und einer autologen Stammzelltransplantation ein erneutes Rezidiv entwickelt hatten. Bei über 90% konnte ein Tumoransprechen beobachtet werden und immerhin 34% erreichten unter Brentuximab Vedotin eine erneute komplette Remission. Zudem waren die Nebenwirkungen meist mild und klinisch beherrschbar (18).

In der aktuell rekrutierenden Targeted BEACOPP Studie, einer randomisierten Phase-II-Studie, werden aktuell zwei unterschiedlich stark modifizierte BEACOPP-Varianten in Kombination mit Brentuximab Vedotin hinsichtlich Effektivität und Verträglichkeit getestet. Ziel ist der Erhalt des Kairos-Prinzips und der Effektivität des klassischen BEACOPP-Schemas bei Reduktion insbesondere der Procarbazin-, Bleomycin- und Vincristin- assoziierten Nebenwirkungen.

Besondere Situationen in der Therapie von Hodgkin-Patienten

Therapie des rezidivierten HL

Für einen Großteil der Patienten besteht die Standardtherapie im ersten Rezidiv aus einer Re-Induktionstherapie gefolgt von einer Hochdosischemotherapie und einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) (19, 20). In einer randomisierten Follow-up-Studie, durchgeführt von der GHSG, der EORTC, der „European Group for Blood and Marrow Transplantation“ (EBMT) und der „Spanish Grup per L´Estudi dels Linfomes de Catalunya i Balears“ (GELCAB), wurde eine zusätzliche, sequentielle Hochdosischemotherapie nach Re-Induktionstherapie getestet. Im intensivierten Arm der Studie war die durchschnittliche Therapiedauer deutlich länger, ferner waren Toxizitäten vom WHO Grad IV und Protokollverletzungen wesentlich häufiger. Die Mortalität war in beiden Armen ähnlich und es gab keinen Unterschied in Bezug auf das PFS oder das Gesamtüberleben (21).

Daher bleiben 2 Zyklen Re-Induktionstherapie gefolgt von einer zeitnahen Hochdosischemotherapie und ASCT die Standardempfehlung für alle Patienten, die unter der Re-Induktionstherapie zumindest eine Krankheitsstabilisierung erreichen.

Einen neuen Ansatz in der Therapie des rezidivierten HL stellt die Erhaltungstherapie nach ASCT dar. Die Zielgruppe dieses Therapiekonzepts umfasst Patienten mit hohem Risiko für eine Resterkrankung nach Transplantation.

Die AETHERA-Studie (Antibody-drug-conjugate Empowered Trial for Hodgkin to Evaluate Progression after ASCT), eine internationale Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie, evaluiert Effektivität und Sicherheit von Brentuximab Vedotin (vgl. oben) + Best Supportive Care (BSC) als Erhaltungstherapie bei Hochrisikopatienten nach ASCT. Die Rekrutierung der Studie ist bereits abgeschlossen, es liegen jedoch noch keine Ergebnisse vor.

Therapie von älteren Patienten > 60 Jahre

Das Outcome in der Gruppe der älteren Patienten > 60 mit HL ist nach wie vor signifikant schlechter als bei jüngeren Patienten (22). Ausschlaggebend dafür ist hauptsächlich die eingeschränkte Therapietoleranz. Das in der Therapie der jüngeren Patienten eingesetzte BEACOPP-Schema sollte bei über 60-Jährigen nicht verwendet werden, da es in dieser Altersgruppe mit einer signifikant erhöhten Toxizität und Mortalität assoziiert ist (23). Auch die Therapie mit ABVD ist in dieser Altersgruppe mit einer erheblichen Toxizität bei gleichzeitig moderater Wirksamkeit assoziiert und somit nicht als Therapiestandard für Patienten > 60 Jahre anzusehen (24). Dennoch ist ABVD das derzeit am häufigsten eingesetzte Schema bei älteren Patienten, u.a. auch aufgrund eines Mangels an randomisierten klinischen Studien, die neue Therapieansätze für ältere Patienten mit ABVD vergleichen. Eine weitere Möglichkeit, etwa im Falle von Kontraindikationen gegen eine oder mehrere der im ABVD-Schema enthaltenen Substanzen, ist die Therapie nach dem PVAG-Protokoll (Prednison, Vinblastin, Adriamycin, Gemcitabin). PVAG wurde in einer Phase-II-Studie an älteren Patienten in intermediären und fortgeschrittenen Stadien hinsichtlich Effektivität und Verträglichkeit getestet. Das Tumoransprechen und die Toxizitätsrate war mit jenem unter ABVD vergleichbar (25).

Eine laufende GHSG-Studie kombiniert konventionelle Chemotherapie (AVD) mit Lenalidomid, einer Substanz aus der Gruppe der Immunmodulatoren, die u.a. für die Therapie des Multiplen Myeloms zugelassen ist und auch bereits als Monotherapie von refraktären oder mehrmals rezidivierten HL Wirkung gezeigt hat. Die Rekrutierung für diese Studie ist seit kurzem abgeschlossen, die Auswertung der Daten steht allerdings noch aus.

In der Gruppe der älteren Patienten mit rezidiviertem HL qualifiziert sich nur ein Teil für die Durchführung einer Hochdosischemotherapie mit nachfolgender ASCT. Häufig erfolgt eine palliative Monotherapie mit konventionellen Chemotherapeutika wie Gemcitabin, Vinorelbin, Bendamustin und Trofosfamid. Wie auch bei jüngeren Patienten stellt Brentuximab Vedotin für diese Situation eine vielversprechende neue Substanz dar (15). In ausgewählten Fällen ist auch die alleinige Strahlentherapie ein möglicher Ansatz.

Therapie des nodulären lymphozyten-prädominanten HL (NLPHL)

Das NLPHL ist mit ca. 5% der seltenste histologische Subtyp beim HL (26). Es zeichnet sich klinisch durch einen im Vergleich zum klassischen HL eher gutartigen Verlauf ähnlich dem indolenten B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) aus. Auch der Immunphänotyp unterscheidet sich mit seiner konsistenten CD20-Positivität substantiell vom klassischen HL (27). Aufgrund des meist benignen Verlaufs besteht die Standardtherapie für das Stadium IA aus alleiniger Bestrahlung (28, 29). Die Remissionsraten mit diesem Vorgehen liegen bei nahezu 100% und das Langzeitüberleben beträgt ca. 95% (30). Eine GSHG-Studie evaluierte den Stellenwert des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab in der Therapie von NLPHL-Patienten im Stadium IA. Ziel war die Reduktion der Langzeittoxizitäten wie etwa der bestrahlungsassoziierten sekundären soliden Tumoren. Die Patienten erhielten 4-wöchentliche Standarddosen (375 mg/m2). Alle 28 Patienten zeigten ein Ansprechen auf die Therapie. Die Rezidivrate bei einem medianen Follow-up von 43 Monaten war mit 25% allerdings signifikant höher als bei Patienten, die mit alleiniger Bestrahlung behandelt wurden, weshalb sich dieser Therapieansatz nicht durchsetzte (31). Alle anderen Stadien werden analog dem klassischen HL behandelt. Unterschiede zeigen sich jedoch auch beim rezidivierten NLPHL, welches nach Hochdosischemotherapie und ASCT eine höhere Rückfallrate aufweist (32). Für diese Situation bietet der Anti-CD-20-Antikörper Rituximab eine vielversprechende Alternative. Eine Studie mit 15 Patienten ergab eine Ansprechrate von 94% und anhaltende Remissionen nach Therapie mit Rituximab im Rezidiv eines NLPHL (33). Eine laufende Studie der GHSG evaluiert derzeit die Verträglichkeit und Effektivität von Ofatumumab, einem vollständig humanen Anti-CD-20-Antikörper der 2. Generation, beim rezidivierten NLPHL.

Fazit

Die aktuell größte Herausforderung in der Therapie des HL liegt in der Verbesserung der therapieassoziierten Akutnebenwirkungen und Langzeitfolgen. Der Ansatz der Therapiereduktion bei Patienten mit gutem frühen Therapieansprechen wird bereits in laufenden Studien untersucht. In frühen Stadien (HD16, 17) könnte demnach zukünftig die konsolidierende Radiotherapie nur noch für Patienten mit PET-positiven Resten nach Chemotherapie zum Einsatz kommen. Für Patienten in fortgeschrittenen Stadien könnte der aktuelle Standard von 6 Zyklen BEACOPPeskaliert auf 4 Zyklen reduziert werden, sofern nach 2 Zyklen bereits eine PET-negative Remission erreicht wird. Langfristiges Ziel bleibt die Entwicklung neuer Substanzen, sog. „targeted drugs“, die zielgerichtet in die Pathogenese des HL eingreifen und somit eine effektive, individualisierte und weniger toxische Therapie ermöglichen. Die vielversprechende Aktivität von Brentuximab Vedotin in der Therapie des HL wurde bereits in verschiedenen Studien gezeigt. Im Rahmen der „Targeted BEACOPP“-Studie der GHSG werden aktuell zwei unterschiedlich stark modifizierte BEACOPP-Varianten in Kombination mit Brentuximab Vedotin hinsichtlich Effektivität und Verträglichkeit getestet. Aber auch andere Substanzen, wie etwa Everolimus, Lenalidomid, JAK-II-Inhibitoren oder c-FMS-Inhibitoren kommen in klinischen Studien bereits zum Einsatz.

* Die Europäische Kommission hat Brentuximab Vedotin (Adcetris®) für zwei Indikationen unter Auflagen zugelassen: 1. zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positiven Hodgkin-Lymphom nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) bzw. nach mindestens zwei vorherigen Therapien, wenn ASCT oder eine Mehrfachwirkstoff-Chemotherapie nicht in Frage kommen und 2. zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischen anaplastischen großzelligen Lymphom (sALCL) (Anm. d. Red.)

 


 

Stefanie Kreissl

Wissenschaftliche Mitarbeiterin der Klinik I für Innere Medizin

Uniklinik Köln
Gleueler Str. 269
50935 Köln

Tel.: 0221/4788 8179
E-Mail: stefanie.kreissl@uk-koeln.de


 

Prof. Dr. med. Peter Borchmann

Oberarzt, Klinik I für Innere Medizin
Studiensekretär GHSG

Uniklinik Köln
Kerpener Str. 62
50924Köln

Tel.: 0221/4788 8117
E-Mail: peter.borchmann@uni-koeln.de


Abstract

S. Kreissl, P. Borchmann, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln


Within the past decades Hodgkin‘s lymphoma has turned from an incurable malignant disease into the adult malignancy with the best prognosis of all. Introduction of polychemotherapy as well as considerable improvements in radiotherapy have decisively contributed to this development. Depending on stage and individual risk factors, 70% to 95% of all patients achieve long-term remission when receiving appropriate first-line treatment. Today there is only little room left to further improve treatment results, but there is still a strong necessity to optimize treatment regarding treatment-related side effects. Thus, minimizing acute and late toxicities without compromising the outcome of patients is a major goal of current clinical research. The right balance between efficacy and toxicity remains one of the most important challenges in treatment of Hodgkin‘s lymphoma. Current clinical trials evaluate a strategy to spare therapy in good-risk patients by early response-adapted treatment stratification according to the result of an interim positron emission tomography. Furthermore, the implementation of novel, „targeted” drugs into first-line therapy might be a promising therapy approach.

Keywords: Hodgkin‘s lymphoma, therapy, positron-emission tomography, novel drugs


Literaturhinweise:
(1) Engert A, Franklin J, Eich HT, et al. Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin‘s lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol. (Multicenter Study Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2007;25(23):3495-502.
(2) Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin‘s disease. N Engl J Med. (Comparative Study Multicenter Study Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2007 Nov 8;357(19):1916-27.
(3) Engert A, Plutschow A, Eich HT, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin‘s lymphoma. N Engl J Med. (Comparative Study Multicenter Study Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2010 Aug 12;363(7):640-52.
(4) Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin‘s lymphoma. N Engl J Med. (Comparative Study Multicenter Study Randomized Controlled Trial Research Support, N.I.H., Extramural Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2012 Feb 2;366(5):399-408.
(5) Eich HT, Diehl V, Gorgen H, et al. Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin‘s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol. (Comparative Study Multicenter Study Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2010 Sep 20;28(27):4199-206.
(6) Noordijk EM TJ, Ferme C, van´t Veer MB, et al. First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin´s lymphoma (HL). ASCO Meeting Abstracts. 2005 May 28, 2005;23 (16_suppl):6505.
(7) von Tresckow B, Plutschow A, Fuchs M, et al. Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin‘s lymphoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol. (Multicenter Study Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2012 Mar 20;30(9):907-13.
(8) Hay AE KB, Chen BE, Goergen H, et al. Treatment of Stage I-II A Non-Bulky Hodgkin´s Lymphoma (HL): An Individual Patient-Data Comparison of German Hodgkin Study Group (GHSG) HD 10 and HD 11 Combined-Modality Therapy (CMT) and NCIC Clinical Trials Group (NCIC CTG) HD. 6 ABVD Alone. 54th ASH Annual Meeting Abstracts. 2012.
(9) Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin‘s disease. N Engl J Med. (Clinical Trial Comparative Study Multicenter Study Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2003 Jun 12;348(24):2386-95.
(10) Borchmann P, Haverkamp H, Diehl V, et al. Eight cycles of escalated-dose BEACOPP compared with four cycles of escalated-dose BEACOPP followed by four cycles of baseline-dose BEACOPP with or without radiotherapy in patients with advanced-stage hodgkin‘s lymphoma: final analysis of the HD12 trial of the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol. (Comparative Study Randomized Controlled Trial). 2011 Nov 10;29(32):4234-42.
(11) Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin‘s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. (Clinical Trial, Phase III Comparative Study Multicenter Study Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2012 May 12;379(9828):1791-9.
(12) Kobe C, Dietlein M, Franklin J, et al. Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood. (Multicenter Study Randomized Controlled Trial). 2008 Nov 15;112(10):3989-94.
(13) Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin‘s lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med. (Comparative Study Multicenter Study Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2011 Jul 21;365(3):203-12.
(14) Borchmann P, Trelle S, Rancea M, et al. First Line Treatment of Advanced Stage Hodgkin Lymphoma with Six Cycles of BEACOPPescalated Results in Superior Overall Survival Compared to ABVD: Results of a Network Meta-Analysis Including 10,011 Patients. 54 th ASH Annual Meeting Abstracts. 2012.
(15) Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med. (Clinical Trial, Phase I Multicenter Study Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2010 Nov 4;363(19):1812-21.
(16) Okeley NM, Miyamoto JB, Zhang X, et al. Intracellular activation of SGN-35, a potent anti-CD30 antibody-drug conjugate. Clin Cancer Res. 2010 Feb 1;16(3):888-97.
(17) Oflazoglu E, Kissler KM, Sievers EL, et al. Combination of the anti-CD30-auristatin-E antibody-drug conjugate (SGN-35) with chemotherapy improves antitumour activity in Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2008 Jul;142(1):69-73.
(18) Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin‘s lymphoma. J Clin Oncol. (Clinical Trial, Phase II Multicenter Study Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2012 Jun 20;30(18):2183-9.
(19) Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin‘s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet. (Clinical Trial Comparative Study Randomized Controlled Trial). 1993 Apr 24;341(8852):1051-4.
(20) Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin‘s disease: a randomised trial. Lancet. (Clinical Trial Comparative Study Multicenter Study Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2002 Jun 15;359(9323):2065-71.
(21) Josting A, Muller H, Borchmann P, et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin‘s lymphoma. J Clin Oncol. (Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2010 Dec 1;28(34):5074-80.
(22) Engert A, Ballova V, Haverkamp H, et al. Hodgkin‘s lymphoma in elderly patients: a comprehensive retrospective analysis from the German Hodgkin‘s Study Group. J Clin Oncol. (Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2005 Aug 1;23(22):5052-60.
(23) Ballova V, Ruffer JU, Haverkamp H, et al. A prospectively randomized trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG) for elderly patients with advanced Hodgkin‘s disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD9elderly). Ann Oncol. (Clinical Trial Comparative Study Multicenter Study Randomized Controlled Trial Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2005 Jan;16(1):124-31.
(24) Proctor SJ, Wilkinson J, Jones G, et al. Evaluation of treatment outcome in 175 patients with Hodgkin lymphoma aged 60 years or over: the SHIELD study. Blood. (Evaluation Studies Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2012 Jun 21;119(25):6005-15.
(25) Boll B, Bredenfeld H, Gorgen H, et al. Phase 2 study of PVAG (prednisone, vinblastine, doxorubicin, gemcitabine) in elderly patients with early unfavorable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Blood. (Clinical Trial, Phase II Controlled Clinical Trial Multicenter Study). 2011 Dec 8;118(24):6292-8.
(26) Eichenauer DA, Engert A, Dreyling M. Hodgkin‘s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. (Practice Guideline Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2011 Sep;22 Suppl 6:vi55-8.
(27) Nogova L, Rudiger T, Engert A. Biology, clinical course and management of nodular lymphocyte-predominant hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. (Review). 2006:266-72.
(28) Nogova L, Reineke T, Eich HT, et al. Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin‘s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol. (Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2005 Oct;16(10):1683-7.
(29) Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Aoun P, Bello CM, et al. Hodgkin lymphoma, version 2.2012 featured updates to the NCCN guidelines. J Natl Compr Canc Netw. (Practice Guideline). 2012 May;10(5):589-97.
(30) Chen RC, Chin MS, Ng AK, et al. Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin‘s lymphoma: patient outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):136-41.
(31) Eichenauer DA, Fuchs M, Pluetschow A, et al. Phase 2 study of rituximab in newly diagnosed stage IA nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. Blood. 2011 Oct 20;118(16):4363-5.
(32) Jackson C, Sirohi B, Cunningham D, et al. Lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma - clinical features and treatment outcomes from a 30-year experience. Ann Oncol. (Clinical TrialResearch Support, Non-U.S. Gov‘t). 2010 Oct;21(10):2061-8.
(33) Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F, et al. Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood. (Clinical Trial, Phase II Multicenter Study Research Support, Non-U.S. Gov‘t). 2008 Jan 1;111(1):109-11.
 

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017