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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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15. Februar 2016

Ultra-Hochrisikopatienten mit r/r CLL profitieren von Venetoclax

Eine Monotherapie mit dem BCL2-Hemmer Venetoclax führte bei Ultra-Hochrisikopatienten mit rezidivierter und refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (r/r CLL) und 17p-Deletion zu einer hohen Ansprechrate von 79,4%. Bei mehr als 20% der Responder konnte keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr nachgewiesen werden. Prof. Stephan Stilgenbauer, Ulm, stellte diese Daten der ersten Phase-II-Studie in der Late-Breaker-Sitzung vor (1).

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Die Prognose von Patienten mit CLL und 17p-Deletion ist sehr schlecht. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) mit Frontline-Chemoimmuntherapie liegt unter 12 Monaten. Eine konstitutiv verstärkte Expression des antiapoptotisch wirkenden Proteins BCL2 macht CLL-Zellen resistent gegen die Apoptose, was zur Akkumulation von langlebigen, klonalen Lymphozyten führt, die für die CLL charakteristisch sind. Venetoclax ist ein oral applizierbarer, selektiver BCL2-Inhibitor, der in den CLL-Zellen direkt und unabhängig von p53 eine Apoptose induziert.

Zum ASH-Kongress erschienen im NEJM online die Ergebnisse der ersten am Menschen durchgeführten Phase-I-Studie bei 116 Patienten mit r/r CLL (2). Die meisten waren mehrfach vorbehandelt, 89% hatten schlechte prognostische oder genetische Parameter. 56 Patienten erhielten in der Dosiseskalationsphase steigende Dosierungen (150 bis 1.200 mg/Tag), in der Expansionsphase wurden weitere 60 Patienten mit einer wöchentlichen Aufdosierung (Ramp-Up) bis zur Zieldosis von 400 mg behandelt. 92/116 Patienten (79%) zeigten ein Ansprechen auf Venetoclax. Bei Patienten mit schlechter Prognose lagen die Ansprechraten zwischen 71 und 79%. Eine komplette Remission (CR) wurde bei 20% erreicht. Das PFS nach 15 Monaten lag in der 400-mg-Dosis-Gruppe rechnerisch bei 69%. 

Stilgenbauer und Kollegen nahmen in die erste multizentrisch durchgeführte Phase-II-Studie 107 Patienten mit r/r CLL und 17p-Deletion im Alter von median 67 Jahren auf. Sie hatten bis zu 10 Vortherapien (im Median 2) erhalten. 84% waren mit einem CD20-Antikörper vorbehandelt worden. Wie Stilgenbauer erläuterte, ist das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms (TLS) aufgrund des Wirkmechanismus von Venetoclax erhöht. Bei 42% der Patienten war wegen großer Lymphknoten das TLS-Risiko besonders hoch. „Eine schrittweise wöchentliche Aufdosierung über 5 Wochen bis zur Tagesdosis von 400 mg und Risiko-adaptierte Prophylaxemaßnahmen dienten zur Verringerung des TLS-Risikos“, erklärte er. Mit 400 mg wurden die Patienten bis zur Progression oder bis zum Auftreten unerwünschter Wirkungen behandelt. 

Der primäre Endpunkt, die Gesamtansprechrate (ORR), wurde durch ein unabhängiges Komitee (IRC) sowie durch die Untersucher selbst beurteilt. Das IRC stellte eine ORR von 79,4%, die Untersucher von 73,8% fest. Eine CR oder eine CR mit unvollständiger Erholung (CRi) wiesen 7,5% (IRC) bzw. 15,9% (Untersucher) der Patienten auf. Partiell sprachen 69,2% (IRC) bzw. 54,2% (Untersucher) der Patienten an. Nur bei 4 Patienten normalisierten sich die Lymphozytenzahlen nicht auf einen Wert < 4x 109/l. Bei 89 Patienten verkleinerten sich die Zielläsionen um > 50%, dies dauerte im Median 2,7 Monate. Besonders bemerkenswert war nach Stilgenbauer, dass bei mehr als 20% der Responder keine MRD im peripheren Blut mehr nachzuweisen war. 

Bis zur CR/CRi dauerte es im Median 8,2 Monate. Über 12 Monate hielt das Ansprechen bei 84,7% aller Responder und bei 100% der Patienten mit CR/CRi an. Das PFS nach 12 Monaten wurde mit 72%, das OS mit 86,7% errechnet. 

Unerwünschte Wirkungen von Grad 3/4 traten bei 76% der Patienten auf, am häufigsten eine Neutropenie (40%). Während der Aufdosierung kam es bei 5 Patienten zu einem mit Laborparametern nachweisbaren TLS, in keinem Fall kam es jedoch zu einem klinischen TLS.

Fazit von Stilgenbauer: „Mit Venetoclax-Monotherapie kann bei dieser Ultra-Hochrisikopopulation mit r/r CLL und 17p-Deletion ein tiefes Ansprechen mit akzeptabler Toxizität erreicht werden“. 

 

Dr. Susanne Heinzl (sh)
Literatur:

(1) Stilgenbauer S et al. ASH-Kongress 2015, Abstract LBA-6. 

(2) Roberts AW et al. N Engl J Med. Online publiziert am 6. Dezember 2015, http://www.doi.org/10.1056/NEJMoa1513257

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