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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. September 2013

Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei Keimzelltumoren

S. Wilop, T. H. Brümmendorf, Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Aachen.

Auf der Grundlage einer bekannten Dosis-Wirkungsbeziehung für konventionelle Zytostatika lässt sich bei fortgeschrittenen, häufig auf konventionelle Platin-Dosen refraktäre Keimzelltumoren durch eskalierte Chemotherapiedosierungen eine verbesserte Wirkung auf den Tumor ableiten. Die Möglichkeiten einer Dosiseskalation werden jedoch durch eine zunehmende Häufigkeit und Schwere der damit verbundenen Nebenwirkungen limitiert. Bei vielen chemotherapeutischen Substanzen stellt die Schädigung des blutbildenden Knochenmarks die erste und häufig wichtigste dosislimitierende Toxizität dar.

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Das Konzept der Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation beruht darauf, die für die Blutbildung verantwortlichen, autologen hämatopoetischen Stammzellen des Patienten vor der Exposition durch die toxische Chemotherapie zu schützen, indem ein Teil der Stammzellen für die Zeit der Hochdosis-Chemotherapie außerhalb des Körpers gelagert wird. Damit können dem Patienten höhere Dosierungen zytotoxisch wirksamer Substanzen mit vertretbarem Risiko verabreicht werden. Jedoch sind auch diese Dosisteigerungen begrenzt, weil andere, nicht-hämatologische Nebenwirkungen (z.B. im Bereich der Niere, Leber oder anderer Organsysteme) eine weitere Dosissteigerung limitieren.

Zusammenfassend ist die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation in einer spezifischen Indikation dann sinnvoll, wenn für die gewählten Chemotherapeutika eine positive, möglichst steile Dosis-Wirkungsbeziehung besteht und gleichzeitig die Hämatotoxizität die wichtigste dosislimitierende Toxizität darstellt. Mit den Substanzen Carboplatin und Etoposid liegen die Voraussetzungen für dieses Prinzip bei der Behandlung von Keimzelltumoren vor (1).

Gewinnung von Stammzellen

Vor einer autologen Stammzelltransplantation müssen zunächst die gewünschten Blutstammzellen gewonnen werden. "Autolog" bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Stammzellen von dem Patienten selbst gewonnen werden - im Gegensatz zu einer "allogenen" Transplantation, bei der eine verwandte oder nicht-verwandte Person als Stammzellspender genutzt wird.

Anstatt der direkten operativen Entnahme aus dem Knochenmark wird inzwischen in den meisten Fällen die Sammlung aus dem peripheren Blut durchgeführt. Im "steady-state" der Hämatopoese findet sich jedoch leider kein ausreichender Anteil von hämatopoetischen Stammzellen im Blut, der eine suffiziente Gewinnung für Transplantationszwecke ermöglicht. In der Phase der Blutbilderholung wenige Tage nach einer erfolgten Chemotherapie, unterstützt durch eine zusätzliche Stimulation durch Wachstumsfaktoren (z.B. Granulocyte colony stimulating factor, G-CSF), kommt es jedoch zu einer Expansion der CD34+ hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellpopulation und v.a. zu einer deutlich vermehrten Ausschwemmung dieser Zellen in das periphere Blut. Durch mehrstündige Apheresen können die Stammzellen mittels Dichtegradientenzentrifugation gewonnen werden. Die Stammzellpräparate werden anschließend kontrolliert eingefroren und bei -196 °C in flüssigem Stickstoff eingelagert.

Stammzellrückgabe

Zu einem beliebigen späteren Zeitpunkt - bei Keimzelltumoren aufgrund der angestrebten dosisdichten Therapie in der Regel wenige Tage nach erfolgter Regeneration des Blutbildes - erfolgt die Applikation der eigentlichen Hochdosis-Chemotherapie, die neben der erwünschten Wirkung auf den Tumor auch zu einer lang anhaltenden, nahezu vollständigen Unterdrückung der normalen Hämatopoese führen würde. In der Regel 1-2 Tage nach Ende der Chemotherapie werden die Stammzellen kontrolliert aufgetaut und über einen zentralen Zugang unmittelbar retransfundiert. Im Rahmen des sog. "Homings" finden die transfundierten Zellen aufgrund ihrer spezifischen zytoadhäsiven Eigenschaften selbständig den Weg in die entsprechenden Stammzellnischen des Knochenmarks, wachsen dort wieder an und führen meist innerhalb von 8-14 Tagen zu einer Wiederherstellung des blutbildenden Systems.

Nebenwirkungen

Bis die transplantierten Stammzellen zu einer ausreichenden Produktion an Blutzellen führen, vergehen einige Tage. Entsprechend der Lebensdauer der noch vorhandenen reifen Blutzellen kommt es zu einer ausgeprägten Panzytopenie. Dies führt zu einer erhöhten Infektanfälligkeit mit Auftreten von Infektionen in bis zu 65% aller Fälle, die eine rasche, empirische Breitband-Antibiotikatherapie notwendig macht. Dazu kommen häufig höhergradige Anämien und insbesondere Thrombopenien, die in vielen Fällen den Einsatz von Transfusionen erfordern. Neben den hämatologischen Nebenwirkungen treten u.a. als Ausdruck der nicht-hämatologischen Toxizität der eingesetzten Zytostatika regelmäßig eine Mundschleimhautentzündung (Mukositis) und andere gastrointestinale Nebenwirkungen auf, die unter Umständen eine vorübergehende parenterale Ernährung notwendig machen. Insgesamt ist für die gesamte Prozedur ein stationärer Aufenthalt von ca. 14-20 Tagen notwendig. Die Letalität einer Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation liegt bei optimaler supportiver Therapie in Abhängigkeit vom Erkrankungsstadium und den vorhandenen Komorbiditäten des Patienten mit Keimzelltumor gegenwärtig bei ca. 1-2% (2). Die Studie von Lorch et al. zeigte im Arm mit 1 Zyklus konventioneller und 3 Zyklen sequentieller Hochdosis-Chemotherapie eine Gesamtletalität von 4% (3).

Erstlinientherapie

Bereits durch Standard-Chemotherapien kann auch in fortgeschrittenen und metastasierten Stadien bei vielen Patienten eine Heilung erreicht werden. Dennoch kommt es gerade in der Hochrisikogruppe nach IGCCCG bei einem signifikanten Anteil der Patienten zu einem Rezidiv.

Zum Stellenwert der Hochdosis-Therapie in der Erstlinie bei Hochrisikopatienten gibt es eine Reihe von Studien. In einem Vergleich fanden Bokemeyer et al. einen Vorteil für eine Therapie mit 1 Zyklus VIP und 3 Zyklen Hochdosis-VIP mit Stammzellsupport gegenüber einem historischen mit 4 Zyklen PEB oder VIP behandelten Kontrollkollektiv (4). Im Gesamtkollektiv der Hochrisiko-Keimzelltumoren konnte jedoch in 7 größeren durchgeführten prospektiven Studien bisher kein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für eine Hochdosis-Therapie in Erstlinie gezeigt werden (Review in (5)). Für eine Subgruppe mit inadäquatem Abfall der Tumormarker AFP bzw. β-HCG unter Erstlinientherapie führte die Hochdosistherapie in einer Studie von Motzer et al. jedoch zu einem verlängertem Gesamtüberleben (6).

Zusammengefasst gibt es in der Erstlinientherapie daher aktuell keine gesicherte Indikation für eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation außerhalb von klinischen Studien. Ggf. ist im Sinne eines individuellen Vorgehens bei Patienten mit hohen Tumormarkern, die unter Therapie nicht adäquat abfallen, eine Hochdosistherapie im Sinne einer frühen Salvage-Therapie zu rechtfertigen.

Rezidivtherapie

Im Falle eines Rezidivs eines fortgeschrittenen Keimzelltumors ist die Prognose bereits deutlich schlechter. Konventionelle Platin-basierte Chemotherapien mit den Substanzen Ifosfamid und/oder Paclitaxel (PEI/TIP) können in einigen Fällen auch in dieser Situation noch zu einer Heilung führen, besonders in Zusammenhang mit einer Resektion von Resttumoren nach Abschluss der Therapie. Die Chancen auf eine langfristige Tumorkontrolle ist jedoch sehr stark von Risikofaktoren abhängig, zu denen Histologie, Zeitpunkt des Rezidivs, Befallsmuster und Höhe der Tumormarker zählen. Hier können anhand eines Risikoscores 5 Risikogruppen unterschieden werden, deren Überlebensraten nach 3 Jahren zwischen 15% und 77% variieren (7). In der Zweitlinie konnten je nach Risikogruppe einige Studien einen Vorteil durch eine Hochdosistherapie zeigen, allerdings sind die Ergebnisse nicht konsistent (Review in (5)). In der bisher einzigen abgeschlossenen prospektiven randomisierten Phase-III-Studie war die einmalige Hochdosistherapie einer konventionellen Chemotherapie nicht überlegen (8). Es deutet sich aber an, dass mit mehrmaligen sequenziellen Hochdosistherapien ein verbessertes Überleben erreicht werden kann (3).

Im Falle eines refraktären Keimzelltumors oder bei erneutem Rezidiv ist in vielen Fällen jedoch mit konventioneller Chemotherapie kein kurativer Ansatz mehr zu erreichen. Hier konnten einige retrospektive und prospektive Studien eine Überlegenheit eines Hochdosis-Ansatzes mit autologer Stammzelltransplantation zeigen (Reviews in (5) und (9)). Auch hier scheinen Ansätze mit mehrfacher sequenzieller Hochdosistherapie überlegen zu sein (10).

In den Studien wurden unterschiedliche Chemotherapiekombinationen eingesetzt. Insgesamt zeigte sich, dass in der Hochdosistherapie eine Kombination aus Carboplatin und Etoposid das derzeit aktivste Regime darstellt und dass mit mehrfachen sequenziellen Hochdosistherapien die Ergebnisse weiter verbessert werden können. Diese Therapien setzen jedoch eine intensive supportive Betreuung und Erfahrung in den Stammzelltransplantationszentren voraus. Nur so können bei vorgesehener dreimaliger Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation im Abstand von 21 Tagen Zeitverzögerungen und Dosisreduktionen minimiert werden, um eine ausreichende Dosisdichte und ein optimales Ansprechen zu gewährleisten. Therapieentscheidungen bei fortgeschrittenen Keimzelltumoren sollten daher immer durch interdisziplinäre Tumorkonferenz in dafür erfahrenen Zentren erfolgen, damit sowohl Hochdosis-Chemotherapien als auch operative Resttumorresektion in adäquater Weise und zum bestmöglichen Zeitpunkt in das jeweilige Behandlungskonzept einbezogen werden können.


Dr. med. Stefan Wilop

Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation (Med. IV)
Uniklinik RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen

E-Mail: swilop@ukaachen.de



Abstract

S. Wilop, T. H. Brümmendorf, Klinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Aachen

Based on known dose-effect relationships for conventional cytostatics, a better effect on the tumor can be achieved by escalated doses of chemotherapy in advanced and refractary germ cell tumors. However, the possibilities of dose escalation are limited by an increasing frequency and severity of resulting adverse events. For many chemotherapeutic drugs used to systemically treat germ cell tumors the impairment of the hematopoietic bone marrow is the first and often most important dose limiting toxicity, providing the rationale for autologous stem cell support as a therapeutic principle.

Keywords: germ cell tumors, chemotherapy, autologous stem cell support


Literaturhinweise:

(1) Feldman DR, et al. Is high dose therapy superior to conventional dose therapy as initial treatment for relapsed germ cell tumors? The TIGER Trial. J Cancer 2011;2:374-7.
(2) Daugaard G, et al. A randomized phase III study comparing standard dose BEP with sequential high-dose cisplatin, etoposide, and ifosfamide (VIP) plus stem-cell support in males with poor-prognosis germ-cell cancer. An intergroup study of EORTC, GTCSG, and Grupo Germinal (EORTC 30974). Ann Oncol 2011;22(5):1054-61.
(3) Lorch A, et al. Sequential versus single high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors: long-term results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2011;30(8):800-5.
(4) Bokemeyer C, et al. First-line sequential high-dose VIP chemotherapy with autologous transplantation for patients with primary mediastinal nonseminomatous germ cell tumours: a prospective trial. Br J Cancer 2003;89(1):29-35.
(5) Simonelli M, et al. Intensified chemotherapy with stem-cell rescue in germ-cell tumors. Ann Oncol 2011;23(4):815-22.
(6) Motzer RJ, et al. Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25(3):247-56.
(7) Lorch A, et al. Conventional-dose versus high-dose chemotherapy as first salvage treatment in male patients with metastatic germ cell tumors: evidence from a large international database. J Clin Oncol 2011; 29(16):2178-84.
(8) Pico JL, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol 2005;16(7):1152-9.
(9) Calabro F, et al. The contemporary role of chemotherapy for advanced testis cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol 2012;61(6):1212-21.
(10) Kondagunta GV, et al. Paclitaxel plus Ifosfamide followed by high-dose carboplatin plus etoposide in previously treated germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25(1):85-90.

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