Freitag, 20. Oktober 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
15. Februar 2016

Highlights des SABCS 2015 aus Sicht des gynäkologischen Onkologen

C. Uleer, Frauenärzte am Bahnhofsplatz, Hildesheim.

Wir haben in San Antonio wieder viel gelernt! Unter anderem, dass eine Studie keine (!) Studie ist und für die Interpretation neuer Daten diese immer im Kontext der jahrzehntelangen klinischen Forschung betrachtet werden müssen. Umso wichtiger ist die Diskussion mit den Kollegen gewesen – im Plenum, auf den Fluren des Kongressgeländes, am Abend beim Steak und beim morgendlichen Joggen am San Antonio Riverwalk. Der Autor bemüht sich in diesem Kongressbericht jeweils um eine kurze Hintergrundinformation vor der Präsentation der „Kongress-Highlights“.

Anzeige:
 
 

TNBC und die Bedeutung der Platin-haltigen Chemotherapie

Hinter der „Etikette“ des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) verbirgt sich eine heterogene Gruppe von Mammakarzinomen mit negativen Hormon- und HER2-Rezeptoren, deren aggressives Wachstum eine große Herausforderung für betroffene Patientinnen und Therapeuten darstellt. Aufgrund der guten Wirksamkeit der Platinsalze beim TNBC drängt sich das Carboplatin in frühe Therapielinien. So wurden in San Antonio 3 neoadjuvante Chemotherapie-Studien in Hauptvorträgen vorgestellt. 

Oleg Gluz berichtete aus der ADAPT-Studie (1) über eine signifikant höhere Rate der pathologischen Komplettremission (pCR, definiert als yT0 ypN0) von 45,2% nach nur 12 Wochen einer neoadjuvanten Chemotherapie mit der Kombination nab-Paclitaxel/Carboplatin gegenüber 25,8% mit der Kombination nab-Paclitaxel/Gemcitabin. Erfreulich war die geringe Rate von höhergradigen Polyneuropathien in beiden Therapiearmen (≥ Grad III: 0,6 bzw. 0,7%). 

Die deutsche GeparSixto- (2) und die amerikanische CALGB-Studie (3) wurden von Gunter von Minckwitz und William M. Sikov präsentiert. Wir kennen bereits seit San Antonio 2014 die signifikant höheren pCR-Raten, wenn die neodjuvante Anthrazyklin- und Taxan-haltige Chemotherapie mit Carboplatin kombiniert wird (Abb. 1) (4). In den diesjährigen Präsentationen beider Studien wurde nun die Frage beantwortet, ob sich der Surrogatmarker der pCR auch mittelfristig in ein besseres krankheitsfreies Überleben (DFS) niederschlagen würde. Für alle (!) Patientinnen (mit oder ohne Platin behandelt), bei denen eine pCR erreicht werden konnte, wurde ein signifikant günstigeres 3-Jahres-DFS nachgewiesen. Jedoch übertrug sich die höhere pCR-Rate mit Carboplatin nur in der GeparSixto-Studie in ein besseres 3-Jahres-DFS (85,8% vs. 76,1%; Abb. 2), aber nicht in der CALGB-Studie (76% vs. 71%). 

Abb. 1: pCR-Raten nach neoadjuvanter Chemotherapie mit (PMCb) oder ohne (PM) Carboplatin beim HER2-positiven und triple-negativen Mammakarzinom in der GeparSixto-Studie (nach (4)).
http://www.journalonko.de/app/webroot/js/kcfinder/upload/images/Abb.%201%20Exjade.jpeg

 

Angie deMichele, Pennsylvania, verwies in der Diskussion auf das prognostisch günstigere Kollektiv, die höhere Dosis der verabreichten Chemotherapie und das wöchentliche Carboplatin-Schema in der GeparSixto-Studie als mögliche Erklärungen für einen größeren Unterschied des DFS zwischen den Therapiearmen. Für eine generelle Empfehlung von Carboplatin beim TNBC sei es jedoch zu früh. Eine positive Testung auf BRCA ist kein sicheres Kriterium für die Indikation einer Platin-haltigen Chemotherapie, da in der GeparSixto-Studie Patientinnen mit TNBC und einer Mutation keine besseren pCR-Raten erreichten im Vergleich zum Wildtyp.

Abb. 2: Krankheitsfreies Überleben (DFS): Effekt von Carboplatin beim TNBC (nach (2)).
 Abb. 2: Krankheitsfreies Ãœberleben (DFS): Effekt von Carboplatin beim TNBC (nach (2)).

 

HER2+ Mammakarzinome 

Nachdem Axel Ullrich und Peter Seeberg 1984 den Wachstumsfaktor HER2 als prognostisch ungünstiges Merkmal von Mammakarzinomzellen nachgewiesen hatten, gelang der Arbeitsgruppe um Dennis Slamon in den Folgejahren die Entwicklung von Trastuzumab als monoklonalem HER2-gerichteten Antikörper mit beeindruckenden Remissionen in klinischen Studien des HER2+ Mammakarzinoms, die auch in Deutschland zur Zulassung von Trastuzumab 2001 und 2006 in der metastasierten und adjuvanten Situation führten. Nach einem Rezidiv oder einer Progression nach/unter einer Trastuzumab-haltigen Kombination stehen heute mit Pertuzumab, Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) und Lapatinib noch weitere sehr effektive Therapieoptionen zur Verfügung, die je nach Zulassungsstatus, Vorbehandlung und Zustand der Patientin durch den Therapeuten intelligent kombiniert und sequenziert werden können.

Allerdings erkannte man erst in größeren Studien der 90er Jahre die Kardiotoxizität von Trastuzumab und berichtete von einer Rate von bis zu 27% (!) relevanter kardialer Komplikationen (5), insbesondere wenn Trastuzumab parallel oder sequentiell zu einem Anthrazyklin verabreicht wurde. Durch die Selektion geeigneter Patientinnen und ein Monitoring mit dem Herzecho ist die Behandlung mit Trastuzumab inzwischen sicher und effektiv geworden.

In der erneuten Vorstellung der 10-Jahres-Follow-up-Daten der BCIRG-006-Studie (6) durch Slamon ging es im Kernpunkt a) um die Langzeiteffektivität der Kombination Chemotherapie/Trastuzumab gegenüber der Chemotherapie (AC-T) alleine und b) um den Vergleich der kardialen Ereignisse und Leukämiefälle in der Anthrazyklin-haltigen und -freien Kombination mit Herceptin (AC-TH vs. TCH).

Slamon berichtete, dass die beiden Trastuzumab-Arme in puncto DFS und Gesamtüberleben auch nach 10 Jahren signifikant besser laufen als die reine Chemotherapie. Der noch nach 10 Jahren anhaltende Therapieeffekt von Trastuzumab ist beachtlich (Tab. 1).

Tab. 1: BCIRG-006: Krankheitsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS) nach 10 Jahren unter AC-T vs. AC-TH vs. TCH (nach (6)). AC=Adriamycin + Cyclophosphamid; T=Docetaxel; C=Carboplatin (im TCH-Regime); H=Herceptin®=Trastuzumab.
Tab. 1: BCIRG-006: Krankheitsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS) nach 10 Jahren unter AC-T vs. AC-TH vs. TCH

 

Ferner beobachtet man im TCH-Protokoll eine signifikant geringere kardiale Komplikationsrate (4 Fälle Grad-III- und -IV-Herzinsuffizienz vs. 21 Fälle unter AC-TH vs. 8 Fälle unter AC-T) und seltener auftretende akute Leukämien (1 Fall vs. 2 Fälle unter AC-TH und 6 Fälle unter AC-T). TCH bietet sich also insbesondere bei Frauen mit kardialer Vorerkrankung als mögliches adjuvantes Therapieschema an, sofern ein frühes HER2+ Mammakarzinom vorliegt.

Wie therapieren wir in Zukunft kleine HER2-positive Mammakarzinome? Mette van Ramshorst stellte zu dieser aktuellen Frage die Daten einer retrospektiven Kohortenstudie mit 3.512 HER2-positiven Mammakarzinomfällen im Stadium I vor, die zu 45% mit Chemotherapie/Trastuzumab in den Niederlanden zwischen 2006 und 2012 behandelt wurden (7). Diese Gruppe nodal-negativer Patientinnen ist in den randomisierten Studien unterrepräsentiert, so dass der Effekt der Kombinationsbehandlung in dieser Zielgruppe nicht gut zu belegen war. In dieser Studie kann nach 5-jähriger Nachbeobachtungszeit für die mit Chemotherapie/Trastuzumab therapierten Patientinnen eine 35%ige signifikante Senkung des Mortalitätsrisikos ermittelt werden gegenüber der Kohorte, die weder eine Chemo- noch eine Antikörpertherapie erhalten hatte. Diese Mortalitätsreduktion konnte auch für die pT1a+b-Karzinome gezeigt werden.

Es wurde in der anschließenden Diskussion debattiert, wie man zumindest bei den Karzinomen < 1 cm Ressourcen- und Toxizitäts-sparend mit einer Alternative zur vollen Anthrazyklin-, Taxan- und Trastuzumab-haltigen Therapie behandeln kann.

Zur neoadjuvanten HER2-gerichteten Therapie untersuchte die deutsche Studiengruppe der WSG das Immuntoxin Trastuzumab-Emtansin (T-DM1). Dieses ist aktuell zugelassen als Therapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms nach einer Vorbehandlung mit einer Taxan-haltigen Chemotherapie und Trastuzumab. In dieser dreiarmigen Studie wurden 375 „triple-positive“ Patientinnen präoperativ chemotherapiefrei mit T-DM1 alleine bzw. mit T-DM1 und endokriner Therapie (Aromatasehemmer oder Tamoxifen, je nach Menopausenstatus) oder mit Trastuzumab und endokriner Therapie behandelt. Nadia Harbeck zeigte, dass in den Therapiearmen mit T-DM1 nach nur 12-wöchiger Therapie eine pCR-Rate (ypT0/is ypN0) von 41,0 und 41,5% erreicht wurde gegenüber 15,1% mit Trastuzumab + antihormoneller Behandlung (Abb. 3).
 

Abb. 3: ADAPT: HER2+/HR+: pCR (nach (8)).
 Abb. 3: ADAPT: HER2+/HR+: pCR (nach (8)).

Das aus anderen Studien bekannte Toxizitätsprofil von T-DM1 war mit den typischen Leberenzymerhöhungen und Thrombozytopenien günstig. Eine niedrige Tumorzellkonzentration von < 500 Zellen pro Sichtfeld oder ein Ki-67-Abfall um 30% in der 2. Stanze nach 3-wöchiger Therapie konnten die pCR voraussagen. Als Fazit kann man festhalten, dass man sich mit dieser Studie und dem Wirkstoff T-DM1 der Option einer quasi chemotherapiefreien Behandlung beim triple-positiven Mammakarzinom angenähert hat. 

 

HER2-/HR+ Mammakarzinome

HER2-negative und Hormonrezeptor-positive (HER2-/HR+) Mammakarzinome „ticken anders“: Im Unterschied zu den triple-negativen und den HER2-positiven Mammakarzinomen sind sie weniger proliferativ und oftmals mit einer alleinigen endokrinen Therapie kontrollierbar. Zur Anpassung der adjuvanten Therapie ist die Differenzierung zwischen Luminal A- und B-Subtypen erforderlich, u.a. mithilfe des Gradings, des Ki-67, der Proteasen und von Genchip-Analysen. Zur Vermeidung einer Übertherapie von Luminal A-Karzinomen überprüft die Arbeitsgruppe der WSG aktuell das Konzept der dynamischen Prognosefaktoren unter antihormoneller Induktionstherapie in der ADAPT-Studie. 

 

In der Nachsorge sehen wir auch nach vielen Jahren noch späte Rezidive der HER2-/HR+ Mammakarzinome, die sich offensichtlich der Wirkung einer antihormonellen Behandlung entziehen und eine endokrine Resistenz entwickelt haben. Über den Signalweg PI3K, AKT und mTOR kann die Brustkrebszelle nach Inhibition des Östrogenrezeptors durch Tamoxifen oder Hemmung der Östrogenproduktion mit einem Aromatasehemmer einen parallelen Signalweg aktivieren. Nach Entdeckung dieses Schleichwegs der endokrinen Resistenz kommen wiederum neue zielgerichtete Therapien zum Einsatz, mit denen eine Progression der Karzinome verhindert werden kann (Abb. 4).

Abb. 4: Signalwege der endokrinen Resistenz.
Abb. 4: Signalwege der endokrinen Resistenz.

 

Everolimus blockiert den Enzymkomplex mTOR und erreicht in Kombination mit Exemestan eine Verbesserung des PFS von 3,2 auf 7,8 Monate gegenüber der alleinigen Therapie mit Exemestan nach Versagen eines nicht-steroidalen Aromatasehemmers. Im Rahmen der nicht-interventionellen BRAWO-Studie wird die Kombination Everolimus/Exemestan auf ihre Alltagstauglichkeit überprüft (9). Eine Zwischenauswertung der Daten von 1.300 Patientinnen aus 314 deutschen Zentren zeigen ein PFS von durchschnittlich 8 Monaten, das uns auch aus der Zulassungsstudie BOLERO-2 (10) bekannt ist. In San Antonio war die BRAWO-Studie mit 3 Postern vertreten (11-13). Durch ein gutes Nebenwirkungsmanagement, insbesondere der Stomatitis, wird diese Therapie immer häufiger in frühen Therapielinien, über längere Zeitäume und zunehmend bei älteren Patientinnen erfolgreich angewendet. Ferner scheint die körperliche Aktivität der Patientinnen die Komplikationsrate der Therapie zu senken. 

Eine weitere Option der zielgerichteten Blockade des Signalwegs besteht in der Anwendung von BKM120 (Buparlisib) mit der Inhibition von AKT. Jose Baselga stellte dazu die BELLE-2-Studie vor (14). Buparlisib wurde in dieser Phase-III-Studie mit 1.147 Patientinnen in Kombination mit Fulvestrant nach Vorbehandlung mit einem Aromatasehemmer prospektiv gegenüber der alleinigen Therapie mit Fulvestrant untersucht. Während sich für die allgemeine Studienpopulation keine signifikant verbesserte Wirkung zeigte, konnte in der Zielgruppe von 200 Fällen mit Mutationsnachweis der PI3CA anhand der im Blut frei zirkulierenden ctDNA (und nicht aus dem Tumorgewebe!) und Aktivierung der PI3CA eine Verbesserung des PFS von 3,2 auf 7,0 Monate gezeigt werden. Buparlisib wird gegenwärtig in der BELLE-3-Studie in Kombination mit Fulvestrant nach Vorbehandlung mit Everolimus/Exemestan untersucht und kann möglicherweise das Spektrum zielgerichteter Therapien beim metastasierten HER2-/HR+ Mammakarzinom bereichern. Relevante Nebenwirkungen sind Leberenzymerhöhungen, Hautrötungen im Gesicht und depressive Verstimmungen.

Eine sehr hoffnungsvolle Behandlungsmöglichkeit der Zielgruppe der HER2-/HR+ Mammakarzinome stellen die CDK4/6-Inhibitoren dar: Sie verhindern die Phosphorylierung der DNA und die Transkription von Krebsgenen, wodurch der Zellzyklus am Übergang von der G1- in die S-Phase behindert wird. In den PALOMA-Studien hat sich Palbociclib durchgesetzt und ist in den USA bereits in Kombination mit Letrozol bei postmenopausalen Frauen mit metastasiertem HER2-/HR+ Mammakarzinom ohne vorherige endokrine Therapie in der metastasierten Situation zugelassen. Die myelosuppressiven Nebenwirkungen, insbesondere der Neutropenie, erklären sich durch die zytostatische Wirkung des CDK4/6-Inhibitors. Diese sind aber nur selten ein Grund für einen Therapieabbruch.

In San Antonio wurden von Cynthia X. Ma, St. Louis, die Daten einer einarmigen Phase-II-Studie (15) vorgestellt, bei denen über vier 28-Tage-Zyklen die Kombination aus Anastrozol/Palbociclib bei 50 Patientinnen mit HER2-/HR+ Mammakarzinom im Stadium II und III angewendet wurden. In 87% der Patientinnen wurde eine komplette Arretierung des Zellzyklus erreicht (Ki-67 ≤ 2,7% in den Kontrollbiopsien unter neoadjuvanter Therapie). Nach einer wash-out-Phase des Palbociclib unmittelbar vor der Operation (wegen Bedenken hinsichtlich infektiöser Komplikationen unter Palbociclib) zeigten sich wieder ansteigende Werte des Ki-67 im Resektat. Man schließt aus dieser Studie einen weiteren Hinweis auf den Nutzen der Kombination Aromatasehemmer/CDK4/6-Inhibitor und die Notwendigkeit, diese Kombination im Sinne einer Langzeit- oder Erhaltungstherapie anzuwenden.

Die internationale PALLAS-Studie untersucht ab Mitte 2016 den adjuvanten Einsatz von Anastrozol +/- Palbociclib in einem prospektiven Phase-III-Studiendesign. In weiteren Phase-III-Studien werden aktuell die CDK4/6-Inhibitoren Ribociclib und Abemaciclib getestet.

 

Checkpoint-Inhibitoren

Die Aktivität von T-Lymphozyten wird im gesunden Organismus durch die Blockade von Checkpoints ausgebremst, um Autoimmunreaktionen zu vermeiden. Darunter versteht man die Interaktion zwischen den Rezeptoren auf der Zelloberfläche der T-Lymphozyten (z.B. PD-1 und -2, PD steht für programmed death) und einem Liganden. Die Tumorzelle nutzt diese physiologische Immunbremse für ihre Zwecke, indem sie entsprechende Liganden (z.B. PD-L1 und -2) auf der eigenen Zelloberfläche präsentiert, mit den T-Lymphozyten in Kontakt bringt und somit die T-Lymphozyten neutralisiert. Die sog. Checkpoint-Inhibitoren wiederum heben diese Interaktion durch die Bindung an den Rezeptor der T-Lymphozyten oder an den Liganden der Krebszelle auf und verhindern somit eine Progression der Erkrankung. Dieses Konzept hat sich bereits in der internistischen Onkologie etabliert und funktioniert z.B. beim malignen Melanom und beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom.

In zwei Hauptvorträgen wurden die Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab und Avelumab beim metastasierten Mammakarzinom vorgestellt und recht bescheidene Ansprechraten von 12% bzw. 4,8% beschrieben (16, 17). Die Kollektive waren allerdings prognostisch nach erfolglosen Vorbehandlungen entsprechend ungünstig. In Zukunft müssen entsprechende Immun-Assays vor Therapiebeginn genauer das Target des Rezeptors und/oder des Liganden definieren. Am meisten verspricht man sich vom Einsatz der Checkpoint-Inhibitoren beim triple-negativen Mammakarzinom in Kombination mit einer Chemotherapie (18).

 

Knochengesundheit

Bisphosphonate und Denosumab agieren nicht nur antiresorptiv am Knochen, sondern verhindern auch beim frühen Brustkrebs in der Postmenopause Rezidive. Das ist für die Substanzgruppe der Bisphosphonate durch eine Meta-Analyse belegt (19). Michael Gnant stellte zu diesem Thema jetzt entsprechende Daten für Denosumab vor. In der Publikation der österreichischen ABCSG-18-Studie (20) wurde bereits nachgewiesen, dass durch die Anwendung von subkutanem Denosumab 60 mg 2x pro Jahr eine Osteoporose-bedingte Knochenfraktur unter einer Aromatasehemmer-Behandlung signifikant seltener auftritt gegenüber der Placebogruppe (n=3.425). Jetzt berichtete Gnant von den Ergebnissen des 2. Endpunktes dieser Studie, des krankheitsfreien Überlebens: In einer „time-driven analysis“ nach 84 Monaten mittlerer Nachbeobachtungszeit waren 83,5% Patientinnen im Verumarm und 80,4% im Placeboarm ohne Rezidiv (21). Dieser Unterschied war aber nicht statistisch signifikant. Es traten keine Kieferosteonekrosen auf. Diese Auswertung unterstützt die Hypothese einer antitumoralen Wirkung antiresorptiver Therapien im Allgemeinen, ohne sie für Denosumab beweisen zu können. Die Behandlung mit Denosumab in der „Osteoporose-Dosierung“ mit 2x 60 mg/Jahr s.c. ist sicher anwendbar und sollte einer Patientin unter einem Aromatasehemmer nicht vorenthalten werden. Wir sind gespannt auf die S3-Leitlinien und die Therapieempfehlungen der AGO zu diesem Thema. 

 

Zirkulierende Tumorzellen (CTC) 

CTC können in ca. 20% aller Fälle mit frühem und in 60% mit metastasiertem Brustkrebs nachgewiesen werden. Wolfgang Janni stellte jetzt erstmals Daten einer Langzeitnachbeobachtung von CTC vor und präsentierte dazu die Ergebnisse der SUCCESS-A-Studie (22). In 18,2% der 1.087 untersuchten Patientinnen wurde nach 2 Jahren mindestens 1 CTC in 21 ml peripherem Blut nachgewiesen. Dieses Kollektiv hatte in der multi- und univariaten Analyse ein signifikant schlechteres krankheitsfreies und Gesamtüberleben gegenüber den Frauen ohne Tumorzellnachweis. CTC sind der SUCCESS-A-Studie zufolge ein von Patientinnencharakteristika, Tumoreigenschaften und Therapie unabhängiger Prognosemarker, der auf ein Hochrisikokollektiv hinweist. Die praktische Konsequenz besteht in einer möglichen Anpassung der Nachsorgemodalitäten. Für eine Modifikation der adjuvanten Therapie gibt es aktuell noch keine Grundlage außerhalb von Studien (siehe dazu das Detect-Studienprogramm der SUCCESS-Studiengruppe und die Treat-CTC-Studie einer Intergroup-Studiengruppe mit Beteiligung der SUCCESS-Studiengruppe). 

 

BNGO e.V.
Geschäftsstelle
Friedenstraße 58
15366 Neuenhagen
E-Mail: info@bngo.de 
Internet: www.bngo.de

 

Dr. Christoph Uleer

Dr. med. Christoph Uleer

SP Gynäkologische Onkologie
PVA Mammographie-Screening
Hildesheim-Göttingen
Frauenärzte am Bahnhofsplatz
Bahnhofsplatz 5
31134 Hildesheim

Tel.: 05121/59020
E-Mail: christoph.uleer@t-online.de

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Gluz O et al. SABCS 2015; #S6-07.

(2) von Minckwitz G et al. SABCS 2015; #S2-04.

(3) Sikov WM et al. SABCS 2015; #S2-05.

(4) von Minckwitz G et al. Lancet 2014;15:747-56.

(5) Slamon DJ et al. N Engl J Med 2001;344(11): 783-92.

(6) Slamon D et al. SABCS 2015; #S5-04.

(7) van Ramshorst MS et al. SABCS 2015; #S6-06.

(8) Harbeck N et al. SABCS 2015; #S5-03. 

(9) Tesch H et al. SABCS 2015; #P4-13-06.

(10) Yardley DA et al. Adv Ther 2013; 30:870-884.

(11) Tesch H et al. SABCS 2015; #P4-13-06.

(12) Schütz F et al. SABCS 2015; #P4-13-08.

(13) Bloch W et al. SABCS 2015; #P4-13-07

(14) Baselga J et al. SABCS; #S6-01.

(15) Ma CX et al. SABCS 2015; #S6-05.

(16) Rugo HS et al. SABCS 2015; #S5-07.

(17) Dirix, L et al. SABCS 2015; #S1-04

(18) Adams S et al. SABCS 2015; #P2-11-06.

(19) Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2015;386:1353-61.

(20) Gnant M et al. ABCSG 18. Lancet 2015. 

(21) Gnant M et al. SABCS 2015; #S2-02.

(22) Janni W et al. SABCS 2015; #S2-03.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
Zur Fachinformation
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs