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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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15. Februar 2016

Highlights des SABCS 2015 aus Sicht des Klinikers

M. Untch, HELIOS Klinikum Berlin-Buch, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe.

Beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) wurden wieder spannende Studiendaten präsentiert, die für den klinischen Alltag von hoher Relevanz sind und teilweise die Standards bestätigen, die in Deutschland bereits praktiziert werden. Deutsche Studiengruppen waren wieder prominent mit ihren Präsentationen vertreten – insbesondere mit neoadjuvanten Studienkonzepten. Der Autor hat hier aus dem gesamten Spektrum der vorgestellten Daten diejenigen zusammengestellt, die für klinisch tätige Kollegen besonders bedeutsam sein dürften.

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Genexpressionstests zur Prognoseabschätzung

Sehr interessant war die Präsentation von Mitch Dowsett zum direkten Vergleich der beiden Multigen-Assays EndoPredict® und Oncotype DX® an einem Patientenkollektiv der ATAC-Studie mit einem medianen Follow-Up von über 10 Jahren (1). Mit EPClin, das heißt mit der Kombination von EndoPredict® mit den klinischen Faktoren Tumorgröße und Nodalstatus, konnte man bei nodal-negativen Hormonrezeptor-positiven Patientinnen und bei Patientinnen mit 1-3 befallenen Lymphknoten das 10-Jahres-Rezidivrisiko exzellent voraussagen. Im direkten Vergleich mit Oncotype DX® ist aufgefallen, dass das Kontinuum der Prädiktion des Risikos durch den EPClin-Score viel klarer ist als durch den Oncotype DX®-Test. Das Einbeziehen klinikopathologischer Faktoren zur Risikoabschätzung ist sicherlich wichtig. Das Fazit aus dieser Präsentation für mich persönlich ist: EndoPredict® mit dem EPClin-Score ist der Multigen-Assay der ersten Wahl vor allen Dingen, wenn man berücksichtigt, dass die EPClin low risk Patientinnen mit nicht befallenen Lymphknoten nur halb so viele Rezidive und Metastasen haben verglichen mit der Oncotype DX® low risk Gruppe. Bei den nodal-positiven Patientinnen war dieser Unterschied sogar noch gravierender: über 25% der Oncotype DX® low risk Patientinnen erlitten Metastasen, im Vergleich zu 5% in der EPClin low risk Gruppe. 

 

 Axillaoperation

Die Daten aus San Antonio zur Axillaoperation bestätigen, was wir in den letzten Jahren bereits praktiziert haben, nämlich eine deutliche Rücknahme der Radikalität der Axillaoperation. Die Sentinellymphknotenoperation ist nach wie vor Standard. Bei der Frage, ob dies vor oder nach neoadjuvanter Therapie erfolgen sollte, tendiere ich dazu, diese Operation nach neoadjuvanter Therapie zu empfehlen. Das bedeutet, den verdächtigen Lymphknoten vor der neoadjuvanten Therapie nicht zu entfernen, sondern nur zu punktieren oder zu biopsieren, den histologischen Befall zu beweisen, dann folgt die neoadjuvante Therapie und für die Patientinnen mit guter Remission ist die anschließende Sentinellymphknotenoperation durchzuführen. Wenn 2 oder mehr Sentinellymphknoten nicht befallen sind, kann auf die axilläre Operation verzichtet werden.  

 

Lokoregionäre Maßnahmen – Strahlentherapie

Jay Harris, ein namhafter Strahlentherapeut aus den USA, hat sich mit dem Thema beschäftigt, wie man die Indikation für die Strahlentherapie risikoadaptiert stellen kann (2). Für mich und viele der Mitglieder der AGO-Leitlinien-Kommission war der entscheidende Satz aus seiner Präsentation, es sei an der Zeit, die Indikation für die Strahlentherapie herunterzufahren. Stichwort „choose wisely“, das bedeutet, dass man mit der Patientin bespricht, welche Art Strahlentherapie durchgeführt werden soll. Natürlich sind wir uns einig, dass bei den Patientinnen mit vielen befallenen Lymphknoten und mit einem Hochrisiko-Mammakarzinom nicht nur die Brust bestrahlt wird, sondern auch die Lymphknotenregionen oberhalb und unterhalb des Schlüsselbeins. Aber in Deutschland und den USA wird die Hypofraktionierung, mit der man die Strahlentherapie um 2 Wochen verkürzen kann, zu wenig eingesetzt. Auch die intraoperative Bestrahlung wird zu wenig angewendet. Damit können wir bei einem Großteil der Patientinnen noch einmal 2 Wochen einsparen. Aber vor allen Dingen: Bei Niedrigrisiko-Patientinnen, Hormonrezeptor-positiven und nodal-negativen Patientinnen über 65 Jahre kann auf die Strahlentherapie komplett verzichtet oder nur die intraoperative Strahlentherapie eingesetzt werden. 

 

Die Rolle von Platin in der neoadjuvanten Therapie

Ein Highlight für mich und viele andere war sicherlich die Präsentation von Gunter von Minckwitz zum Überleben der Patientinnen aus der neoadjuvanten GeparSixto-Studie der deutschen Studiengruppen AGO B und GBG (3). Hier ging es um die wichtige Frage nach dem Überleben der Patientinnen mit einem Hochrisiko-Mammakarzinom, also mit triple-negativen und HER2-positiven Tumoren, nach einer neoadjuvanten Therapie. Punkt 1: Die Daten aus der Meta-Analyse, publiziert 2014 in Lancet, wurden bestätigt (4). Bei den Patientinnen mit Hochrisiko-Karzinomen ist die Voraussage des Überlebens durch die pathologische Komplettremission (pCR) exzellent. Die Patientinnen mit einer pCR überleben fast alle. Punkt 2 betrifft die Frage, ob die Hinzunahme einer Platin-Verbindung zur Chemotherapie einen Vorteil bringt. In der GeparSixto-Studie konnte die pCR durch Carboplatin deutlich gesteigert werden, und das schlug sich auch im Überleben nieder. Bei Patientinnen mit triple-negativen Tumoren sieht man einen Vorteil durch Platin. Patientinnen mit HER2-positiven Karzinomen haben jedoch von Platin keinerlei Benefit, weder bei der pCR noch in Bezug auf das Überleben. Wichtig war außerdem die Frage, ob ein Unterschied im Ansprechen zwischen den BRCA-mutierten und den nicht-mutierten triple-negativen Karzinomen besteht. Die Patientinnen mit mutierten triple-negativen Karzinomen haben per se chemosensiblere Karzinome und eine bessere Prognose. Bei den Patientinnen mit nicht-mutierten Karzinomen, bei den sog. „wild-type“ Patientinnen, sehen wir einen sehr großen Unterschied zwischen den Patientinnen, die mit Platin behandelt wurden, und den Frauen, die kein Platin bekommen haben. 

Die Datenlage ist aber insofern etwas verwirrend, als William Sikov die Daten der CALGB-40603-Studie zu den Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom, die mit oder ohne Platin behandelt wurden, vorgestellt hat (5). In dieser Studie konnte mit Platin zwar die pCR erhöht werden, aber es zeigte sich nur ein Trend zu einem besseren Überleben, jedoch keine Signifikanz. Als mögliche Gründe hierfür kann man zum einen anführen, dass die Studie für Unterschiede beim Überleben nicht gepowert, also zu klein, war. Zweitens könnte ein Faktor sein, dass in der amerikanischen Studie das Platin alle 3 Wochen, in der deutschen Studie aber wöchentlich eingesetzt wurde. Letztlich sind die Gründe, warum in der GeparSixto-Studie ein Überlebensbenefit, in der US-Studie aber kein signifikanter Vorteil beim Überleben durch das Platin gesehen wurde, unbekannt. In der Diskussion dieser beiden Präsentationen wurde aber deutlich, dass man in der Therapie von Patientinnen mit triple-negativen Mammakarzinomen – häufig haben gerade junge Patientinnen diesen aggressiven Tumortyp – das Platin durchaus in Betracht ziehen sollte. Ob eine dosisdichte Anthrazyklin- plus Alkylanz-haltige Chemotherapie oder eine standardisierte Anthrazyklin/Taxan plus Platin-haltige Chemotherapie besser ist, klärt die momentan laufende GeparOcto-Studie.

Für mich ist die Take-Home-Message, dass wir zukünftig zunehmend Patientinnen mit triple-negativen Tumoren Platin empfehlen können, auch denjenigen, die keine familiäre Mammakarzinom-Anamnese oder keine BRCA-Mutation haben. Dies werden wir in der AGO-Leitlinie 2016 intensiv besprechen.

 

Dosierung von nab-Paclitaxel

Sehr wichtig in meinen Augen war die Präsentation der Re-Evaluation der GeparSepto-Daten, die wir bereits 2014 in San Antonio vorgestellt haben und die noch während des SABCS zur Publikation in Lancet Oncology akzeptiert wurden (6). In dieser zweiten, beim SABCS 2015 präsentierten Analyse haben wir noch einmal die beiden Dosierungen von nab-Paclitaxel re-evaluiert, also die Dosierung von wöchentlich 125 mg/m² oder 150 mg/m². Die erste wichtige Erkenntnis ist, dass die Dosierung von 125 mg/m² wöchentlich zu deutlich weniger Toxizitäten führt. Man sieht wesentlich seltener periphere Neuropathien, weniger Hand-Fuß-Syndrome und weniger Neutropenien. Interessanterweise war die niedrige Dosis von 125 mg/m² auch signifikant wirksamer verglichen mit konventionellem Paclitaxel, dem Standard-Arm. Bei den Patientinnen mit triple-negativen Tumoren betrug der absolute Unterschied bei den pCR-Raten zwischen 125 mg/m² nab-Paclitaxel und dem konventionellen Paclitaxel über 20%. Ich gehe davon aus, dass sich dieser starke Vorteil beim Einsatz von 125 mg/m² nab-Paclitaxel auch in einem Vorteil beim Überleben niederschlagen wird. 

 

Die Bedeutung der pCR für das Überleben

Peter Fasching aus Erlangen präsentierte die Analyse der triple-negativen Patientinnen mit BRCA-Mutationen aus der neoadjuvanten Studie GeparQuinto (7). Diese Patientinnen wurden nicht mit Platin behandelt, sondern mit Epirubicin, Cyclophosphamid und Docetaxel (+/- Bevacizumab). Die Analyse zeigt, dass die mutierten Patientinnen häufiger eine pCR aufweisen und damit eine bessere Prognose haben, weil die Karzinome chemosensibel sind. Die nicht-mutierten Patientinnen haben seltener eine pCR erreicht und haben damit auch eine schlechtere Prognose. Alle Patientinnen, die nach der neoadjuvanten Therapie eine pCR hatten, haben ein verlängertes Überleben gezeigt. Das heißt, die Erkenntnis aus der Meta-Analyse, dass die triple-negativen Patientinnen, wenn sie nach der neoadjuvanten Chemotherapie eine pCR haben, Langzeitüberlebende sind, wurde auch hier bestätigt.

Die Übertragung der neoadjuvanten Daten auf das Überleben, also einer pCR in ein verlängertes Überleben wird von einigen Fachleuten noch immer bezweifelt. Ich glaube jedoch als Fazit von San Antonio 2015 sagen zu können, dass sich bei den Patientinnen mit einem sehr hohen Risiko, also mit triple-negativen oder HER2-positiven Tumoren, durch eine Erhöhung der pCR-Raten auch ein Überlebensbenefit erreichen lässt. Natürlich spielt das pCR-Delta hierbei eine Rolle. Wenn wir einen pCR-Unterschied von 20% haben, wie zwischen nab-Paclitaxel 125 mg/m² und dem konventionellen Paclitaxel bei den triple-negativen Patientinnen, dann bin ich persönlich überzeugt, dass das mindestens einen 7-8%igen Überlebensvorteil erbringen wird.

Aber was ist mit den Patientinnen, die keine pCR erzielen? Ob wir das noch verbessern können, werden die laufenden Studien mit den PARP-Inhibitoren klären. Zum einen handelt es sich um die Brightness-Studie, die Veliparib untersucht, und zum anderen um die Olympia-Studie, in der Olaparib untersucht wird – des Weiteren auch die Katherine-Studie mit T-DM1 postneoadjuvant, die abgeschlossen wurde, und die laufende Penelope-B-Studie mit Palbociclib postneoadjuvant, die zur Zeit rekrutiert.

 

HER2-positives Mammakarzinom – Langzeitdaten

Wichtig waren aus meiner Sicht noch 2 Studien, die Langzeitüberlebensdaten gezeigt haben, nämlich die 10-Jahres-Daten der HERA-Studie (8) und der BCIRG-006-Studie (9). Der signifikante Vorteil der adjuvanten Behandlung mit Trastuzumab über 1 Jahr hat sich auch nach 10 Jahren bestätigt. Die 10-Jahres-Daten der HERA-Studie haben auch erwiesen, dass 2 Jahre Trastuzumab nicht besser sind als 1 Jahr. Die Rate klinisch relevanter Kardiotoxizitäten, auch in der Langzeitnachbeobachtung, beträgt maximal 1-2%. 1 Jahr adjuvante Therapie mit Trastuzumab bleibt also Standard. Für die Hochrisiko-Patientinnen, die einen höhergradigen Nodalbefall haben, die trotz Trastuzumab, Anthrazyklin und Taxan noch relativ viele Rezidive oder Metastasen entwickeln, ist man auf der Suche nach noch besseren Kombinationen. Die Rekrutierung der adjuvanten Aphinity-Studie, die Chemotherapie plus Trastuzumab mit Chemotherapie plus Trastuzumab und Pertuzumab vergleicht, ist abgeschlossen. Die Effektivitätsdaten werden aber nicht vor 2017/2018 erwartet. Ich vermute, dass diejenigen Patientinnen einen Vorteil von der doppelten HER2-Blockade haben werden, die auch ein höheres Risiko haben, also Patientinnen mit einem höhergradigen Nodalbefall. 

 

Kleine HER2-positive Karzinome

Eine holländische Arbeitsgruppe hat sich den kleinen HER2-positiven Karzinomen < 2 cm gewidmet (10). Es wurde bestätigt, was wir in der AGO seit 2 Jahren empfehlen: Patientinnen mit HER2-positivem kleinen Karzinom haben, wenn sie keine Chemotherapie, kein Trastuzumab und keine antihormonelle Therapie erhalten, ein substantielles Risiko, an ihrem Mammakarzinom zu versterben. In den Niederlanden gibt es landesweit einheitliche Tumorregister mit Überlebensdaten, die zeigen, dass Patientinnen mit einem T1a, T1b oder T1c HER2-positiven Karzinom ein erhöhtes Metastasierungsrisiko haben. Die Patientinnen, die behandelt wurden, haben ein fast 100%iges Überleben. In der AGO-Leitlinie haben wir für diese Patientinnengruppe für die Behandlung mit Trastuzumab ein Plus empfohlen. Dies heißt, dass man diese Frauen nicht unbehandelt lassen kann. Klinisch relevant ist, dass hierfür 12 Wochen Paclitaxel weekly plus Trastuzumab über insgesamt 12 Monate ausreichend sein kann.

 

Neue Substanzen

Interessant waren auch die Studien mit den neuen T-Zell-Checkpoint-Inhibitoren. Das war zum einem eine Studie mit Atezolizumab (11), zum anderen eine Studie mit Pembrolizumab (12) bei triple-negativen Patientinnen. In der von Hope Rugo vorgestellten Studie mit Pembrolizumab bei den HER2-negativen und Hormonrezeptor-positiven Patientinnen (13) mit fortgeschrittener Erkrankung war eindeutig ein Signal zu sehen. Eine weitere Phase-Ib-Studie mit dem PD-L1-Inhibitor Avelumab erbrachte bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom vielversprechende Gesamtansprechraten, insbesondere bei Frauen mit einem triple-negativen Karzinom (14). Derzeit laufen mehrere große internationale Studienkonzepte mit verschiedenen PD-1/PD-L1-Inhibitoren. Diese werden mit Sicherheit in Zukunft einige der offenen Fragen klären, welche Rolle die Immunmodulation bei gewissen Brustkrebs-Subtypen spielt. Dies ist definitiv ein sehr aktuelles Forschungsthema. 

Der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib ist bei Hormonrezeptor-positiven metastasierten Patientinnen hochwirksam und hat wenige Nebenwirkungen. Vorgestellt wurde u.a. ein neoadjuvanter Ansatz mit Palbociclib und Aromatasehemmer, eine Proof-of-Concept-Studie (15). Das Konzept ist sehr vielversprechend und sollte meiner Meinung nach in die neoadjuvante Studienlandschaft eingebracht werden. 

Zusammenfassung von Dr. Petra Ortner

 

 

Prof. Dr. Micheal Untch

Prof. Dr. med. Michael Untch

HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Schwanebecker Chaussee 50
13125 Berlin

Tel.: 030/9401-53300/53301
E-Mail: michael.untch@helios-kliniken.de

 

 

 

 

 

 

 

 

Um das Experten-Video-interview in voller Länge zu sehen, klicken Sie hier.

Literatur:

(1) Dowsett M et al. SABCS 2015; #S3-01.

(2) Harris JR. SABCS 2015; # PL1.

(3) von Minckwitz G et al. SABCS 2015; #S2-04.

(4) Cortazar P et al. Lancet 2014;384:164-72.

(5) Sikov WM et al. SABCS 2015; #S2-05.

(6) Untch M et al. Lancet Oncol 2016.

(7) Fasching PA et al. SABCS; #S5-06.

(8) Jackisch C et al. SABCS 2015; #PD5-01. 

(9) Slamon D et al. SABCS 2015; #S5-04.

(10) van Ramshorst MS et al. SABCS 2015; #S6-06.

(11) Adams S et al. SABCS 2015; #P2-11-06.

(12) Adams S et al. SABCS 2015; #OT1-03-20.

(13) Rugo HS et al. SABCS 2015; #S5-07.

(14) Dirix LY et al. SABCS 2015; #S1-07.

(15) Ma CX et al. SABCS 2015; #S6-05.

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