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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. Juni 2012

Herausforderungen in der Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms

Interview mit PD Dr. med. Viktor Grünwald, Medizinische Hochschule Hannover.

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Herr Dr. Grünwald, was ist aus Ihrer Sicht derzeit die größte Herausforderung in der Therapie des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms?

Die größte Herausforderung ist momentan sicherlich, das richtige Medikament für den richtigen Patienten zu finden. Das ist auch der momentane Studientenor.

Welchen Stellenwert hat die Wahl der Therapiesequenz?

Die optimale Sequenz ist die, die dem Patienten am besten hilft. Wir beginnen gerade erst mit Biomarkerstudien, um herauszufinden, welches Medikament für welchen Patienten am besten passt. Zur Abfolge von Therapien gibt es entsprechende Phase-III-Daten, nach denen der Einsatz des mTOR-Inhibitors Everolimus nach TKI-Versagen effizient ist und womit die Kriterien für dessen Einsatz nach TKI-Versagen erfüllt werden. Eine aktuelle Phase-III-Studie zur Zweitlinientherapie zeigt mit Axitinib eine Alternative auf, die bisher jedoch nur in den USA zugelassen ist.

Was spricht für den Wechsel auf den mTOR-Inhibitor nach einem TKI?

Mit Fortschreiten der Therapielinien kommt der Tumorremission eine geringere Bedeutung zu, es geht zunehmend um Symptomkontrolle. Neben der Krankheitskontrolle spielt die Verträglichkeit der Therapie eine große Rolle. Der mTOR-Inhibitor besitzt ein anderes Toxizitätsspektrum als ein TKI. Damit gibt es neben der Effektivität auch das Kriterium der Verträglichkeit, das man für den Einsatz nach einem TKI anführen kann. Wenn eine typische TKI-Toxizität letztlich zum Abbruch oder zu nicht beherrschbaren Problemen in der Therapie führt, dann bietet der mTOR-Inhibitor eine Alternative. Natürlich sollte eine Systemtherapie nur nach Ausschöpfung von adäquater Begleitbehandlung bzw. Dosisreduktion abgebrochen werden.

Wann wird eine Zweit- oder Drittlinientherapie begonnen?

Im Kontext von Studien wird die Therapie bei einer Progression nach RECIST-Kriterien gewechselt. Im klinischen Alltag kann man im Einzelfall bei erhaltenem klinischen Benefit durch die Behandlung trotz bildgebender Progression die Therapie weiter fortführen. Spätestens wenn eine zunehmende Symptomatik besteht, wird die Therapie allerdings gewechselt.

Welchen Vorteil hat der Wechsel von einem TKI auf einen mTOR-Inhibitor aus molekularbiologischer Sicht?

Es gibt retrospektive Daten, nach denen die Abfolge TKI – mTOR – TKI effizient ist. Die biologische Rationale für den Einsatz eines mTOR-Inhibitors zwischen zwei TKIs – ein sog. TKI-Sandwich – liefern eine Reihe von Untersuchungen, die zeigen, dass mit der Inhibition von VEGFR Signalwege und Zytokine in der Zelle hochreguliert werden. Diese Überstimulation führt möglicherweise über die Zeit zur Aktivierung von alternativen Signalwegen, die vorwiegend die Angiogenese aktivieren und so einen Escape-Mechanismus in der Tumorzelle generieren. Insofern kann durch eine diskontinuierliche VEGFR-Inhibition zumindest der reversible Anteil dieser Mechanismen durchbrochen werden.

Durch die mTOR-Inhibition können auch Signalwege gehemmt werden, die nicht VEGFR- oder PDGFR-abhängig sind, also unabhängig von den Rezeptoren an der Oberfläche der Zelle sind. Über die mTOR-Inhibition wird die Translation gehemmt. Damit wird die Schaltstelle in der Zelle für Wachstum und Proteintranslation beeinflusst, und das hat natürlich einen ganz anderen Effekt als nur die Hemmung von Rezeptoren.

Wie ist Ihre Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit dem „TKI-Sandwich“?

Der Einsatz des TKI-Sandwiches ist eine meiner präferierten Vorgehensweisen, und meine Erfahrungen damit sind gut. Ich sehe auch in der Drittlinie eine klinisch relevante Stabilisierungsrate, allerdings verlieren wir im Vergleich zum initialen Ansprechen an Effektivität. Das spricht dafür, dass neben reversiblen Prozessen, alternative Signalwege eine Rolle spielen, die wiederum ein spezielles Vorgehen, also eine Inhibition der Prozesse, erfordern.

Es ist noch nicht klar, ob das Konzept der Drittlinientherapie lediglich für Patienten mit einer Sensitivität gegenüber TKI gilt, oder ob ein Effekt auch darüber hinaus für andere Gruppen zu finden ist. Das ist sicherlich noch Gegenstand klinischer Forschung.

Für Patienten, die eine intrinsische Resistenz, also ein direktes Versagen auf die Erstlinie mit einem VEGFR-Inhibitor aufweisen, haben wir noch immer keine wirklich guten Therapiestrategien. Mit einem besseren molekularbiologischen Verständnis können wir zukünftig hoffentlich auch für diese Therapiegruppe effektive Behandlungen entwickeln.

Wie ist eine VEGF-Sensitivität definiert?

In einer kürzlich publizierten Arbeit im European Journal of Cancer von Seidel et al. haben wir eine VEGF-Sensitivität mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 6 Monaten in der Erstlinie definiert (1). Wenn man 6 Monate bis zum Progress als Cut-off wählt, dann erreichen diejenigen, die in den ersten 6 Monaten einen Progress erleiden, ein Gesamtüberleben von 12 Monaten mit den jetzt zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten – nach meinem Dafürhalten ist das zu wenig. Ob wir mit dem Drittgenerations-TKI Dovitinib in diesem Bereich einen zusätzlichen Gewinn erzielen können, müssen wir abwarten. Für die Drittlinie haben wir generell mit Dovitinib eine Substanz, die eine gute Wirksamkeit gezeigt hat. In einer Phase-II-Studie konnte ein PFS von 6,1 Monaten unabhängig von der Vortherapie erzielt werden, was sicherlich vielversprechend ist. Die therapievergleichende Phase-III-Studie mit Dovitinib ist bereits gestartet. Die Studie untersucht, ob es einen klinischen Vorteil zwischen Dovitinib oder Sorafenib geben wird. Ich bin zuversichtlich, dass dem so sein wird aufgrund der bisherigen Daten.

Nach retrospektiven Daten aus der RECORD-1-Studie ließ sich nach TKI-Therapie durch den Einsatz der anschließenden Sequenz mTOR-Inhibitor – TKI ein Gesamtüberleben von über 29 Monaten erzielen. Was ist mit Dovitinib zu erwarten?

Das hängt ganz davon ab, wie sich die Gruppe in der Drittlinie zusammensetzt. Wir müssen immer mit ca. 20% Therapieversagern rechnen, die relativ rasch durch die Therapielinien schreiten. Auch sie sind in der Drittlinie, aber profitieren in der Regel nicht so lange.

Dann gibt es die Patienten, die langdauernd TKI in der Erstlinie erhalten, und auch in der Zweitlinie von einem mTOR-Inhibitor gut profitieren. Auch diese erhalten noch eine Drittlinientherapie, haben allerdings ganz andere Voraussetzungen. Wie unsere Publikation zeigt, sind das prognostisch günstige Patienten. Das Gesamtüberleben in so einer Studie hängt also stark von der Zusammensetzung der Patienten ab. Es wird immer Patienten geben, die von einer Therapie nicht profitieren, egal, wie diese sich zusammengesetzt haben mag. Es gibt kein „magic bullet“, allerdings verstehen wir unsere Patientenkollektive immer besser und erhöhen damit die Aussicht, die individuell bestmögliche Therapie auszuwählen, oder gezielt Therapiestrategien entwickeln zu können.

Wie viele Patienten erreichen bei Ihnen im Zentrum die Zweitlinie und Drittlinie?

Bei uns im Zentrum sind etwa zwei Drittel der Patienten in der Zweitlinie und ca. 40% kommen in der Drittlinie an. Aber vielleicht ändert sich das mit dem Einsatz neuer Therapieoptionen.

Spielt es eine Rolle, welcher TKI zuerst eingesetzt wird?

Es gibt keine Daten, die einen Unterschied zeigen würden. Eine Studie mit 40 Patienten von Porta et al. (ESMO 2011) (2) verglich Sunitinib und Sorafenib in der Drittlinientherapie im TKI-Sandwich, und das kumulative Überleben war in beiden Gruppen gleich. Insofern sieht es nicht so aus, als dass es bei den Erstgenerations-TKIs in der kumulativen Sequenz einen Unterschied macht, welches zuerst eingesetzt wird oder später. Die Stichprobe ist natürlich sehr klein und kann nur hypothesengenerierend sein. Wie es sich mit den Zweitgenerations-TKIs verhält, muss man abwarten.

Welche Bedeutung hat die Ansprechrate in der Zweit- und Drittlinientherapie?

In der Zweit- und Drittlinie spielt die Remission keine so große Rolle mehr. In der Zweit- und Drittlinie stehen die Erhaltung des Allgemeinzustands sowie die Stabilisierung und Verbesserung der Lebensqualität im Vordergrund. Es wäre natürlich großartig, auch in der Zweit- und Drittlinie 50% Remissionen zu erhalten, doch das ist mit keiner Substanz möglich. Selbst mit Axitinib, einem sehr potenten Inhibitor, wird nur eine Remissionsrate von 11% in der Zweitlinie erzielt und mit Dovitinib in der Drittlinie nur noch 2%. Man muss realistisch bleiben. Wir haben ja schon viel gewonnen, wenn der Tumor im CT schrumpft, die Symptome kontrolliert sind und der Patient eine akzeptable Lebensqualität hat. Gute Remissionen brauchen wir in der Erstlinie, um eine bestmögliche Tumorverkleinerung zu erzielen und diese möglichst lange zu erhalten.

Vielen Dank für das Gespräch!

 

Literaturhinweise:
(1) Seidel C, et al. Eur J Cancer. 2012; 48(7): 1023-30
(2) Porta C, et al. Eur J Cancer. 2011;47(suppl 1): Abstr 7131.

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