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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. März 2012

DKK 2012

Her2-targeted Therapie – neue Ansätze zur Resistenz-Überwindung

Die Prognose von Frauen mit Her2/neu-positiven Mammakarzinomen hat sich dramatisch verbessert, seit gegen Her2 gerichtete Therapien zur Verfügung stehen. Ein Problem, das jetzt immer mehr in den Vordergrund rückt, sind de novo oder erworbene Resistenzen gegen eine Anti-Her2-Therapie. Zu diesem Thema referierte Prof. Peter Schmid, Brighton/GB, in der Keynote Lecture der Plenarsitzung zum Mammakarzinom.
Den Resistenzen gegen eine Her2-gerichtete Therapie liegen zahlreiche Mechanismen zugrunde, berichtete Schmid. Diskutiert werden als Ursache die Überexpression verkürzter, kinaseaktiver Her2-Isoformen (p95 ErbB2), an die der Antikörper Trastuzumab nicht binden kann, eine PI3-Kinase-Mutation, das Fehlen des Tumorsuppressor-Gens PTEN, die Aktivierung alternativer Signalwege oder die Bildung eines MUC-4/Her2-Komplexes, der den Rezeptor stabilisiert und die Bindungsfähigkeit von Trastuzumab herabsetzt.

Zu berücksichtigen ist auch, dass die Ursache der „Resistenz“ in einer nicht korrekten Bestimmung des Her2-Status begründet sein kann. Etwa 20% der lokalen und zentralen Her2-Bestimmung stimmen nicht überein, wie die Überprüfung großer Studien gezeigt hatte. Auch gibt es eine bis zu 40%ige Diskordanz zwischen Her2-Status des Primärtumors und der Metastasen, gab Schmid zu bedenken. Dies kann auf einer Konversion beruhen oder auf einer nicht korrekten Bestimmung des Her2-Status des Primärtumors oder der Metastasen. Unter Gabe von Trastuzumab kann sich auch die Anzahl der Her2-Rezeptoren an der Oberfläche der Zelle verändern, da nach Bindung von Trastuzumab an Her2 der Rezeptor-Antikörperkomplex internalisiert wird und somit weniger Zielstrukturen für Trastuzumab zur Verfügung stehen.

Ansätze zur Resistenzüberwindung

Eine Rolle bei der Überwindung von Resistenzen übernehmen die „small molecules“. Sie hemmen die Tyrosinkinase intrazellulär, und es konnte gezeigt werden, dass der Abbaumechanismus des Her2-Rezeptors durch eine duale Her2-Blockade mit Trastuzumab und Lapatinib begrenzt werden kann, erklärte Schmid. Die Akkumulation des Her2-Rezeptors bietet zudem einen verstärkten Ansatzpunkt für das Immunsystem. Die zu erwartende gesteigerte Aktivität der dualen Blockade, mit der Resistenzen überwunden werden können, bestätigte sich inzwischen eindrucksvoll in klinischen Studien, sowohl in der metastasierten Situation als auch im neoadjuvanten Setting.

Neue Ansatzpunkte für die Resistenzüberwindung bietet auch ein neuer Antikörper mit anderen Bindungseigenschaften. Denn neben Her2-Homodimeren sind auch Her2/Her3-Heterodimere hoch aktiv, und der Antikörper Pertuzumab verhindert über die Bindung an eine Domäne von Her2 die Dimerisierung von Her2 und Her3. Pertuzumab hat als Monosubstanz nur eine geringe Aktivität. Wird aber Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab eingesetzt, kann nach einer Progression die Resistenz sehr eindrucksvoll überwunden werden, wie Schmid erklärte. Hochinteressant sei, dass bei Patientinnen, die erst unter Trastuzumab und dann unter Pertuzumab progredient waren, anschließend mit der Kombination Trastuzumab/Pertuzumab Ansprechraten von 21% und eine Krankheitsstabilisierung von 40% erreicht werden konnten. Es besteht somit eine klare synergistische Aktivität. Auch die Daten aus präoperativen Studien mit dieser Kombination waren sehr beeindruckend, so Schmid.

Ein weiteres neues Konzept zur Resistenzüberwindung oder Steigerung der Aktivität ist die Kopplung von Trastuzumab an ein sehr aktives Zytostatikum. Die neue Substanz Trastuzumab-DM1 (T-DM1) bindet an den Rezeptor, der Antikörper wird daraufhin internalisiert und das Chemotherapeutikum zielgerichtet freigesetzt. Es ist daher mit weniger systemischen Nebenwirkungen zu rechnen, was sich in einer Phase-II-Studie bei Patientinnen mit nicht vorbehandeltem Her2-positiven metastasierten Brustkrebs bestätigte. In dieser Studie zeigte T-DM1 eine vergleichbar gute Aktivität wie Trastuzumab plus Chemotherapie mit einem progressionsfreien Überleben von über 8 Monaten. Derzeit laufen 3 Phase-III-Studien mit T-DM1.

Wo geht die Reise hin?

Die Entwicklung hat sowohl in der metastasierten also auch in der frühen Krankheitssituation zu einer erheblichen Verbesserung und grundlegenden Veränderung des Verlaufs des Mammakarzinoms geführt. Vor Beginn der Trastuzumab-Ära hatten Frauen mit Her2-positivem metastasierten Brustkrebs nach erster Therapie ein krankheitsfreies Überleben von im Median 6 Monaten. Mit Trastuzumab konnte es auf 12 Monate verdoppelt werden. Heute liegen wir mit dem Einsatz von Lapatinib und Pertuzumab bei 18 Monaten krankheitsfreiem Überleben. Neue Konzepte wie die duale Her2-Blockade und Antikörperkonjugate wie TDM-1 erzielen bei massiv vorbehandelten Patientinnen 8 Monate progressionsfreies Überleben. „Wir sind aber nicht am Ende der Entwicklung, sondern zwischen der zweiten und dritten Welle in der Entwicklung“, so das Resümee des Referenten.

as

Plenarsitzung Mammakarzinom, 25.02.2012, DKK 2012, Berlin
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