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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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19. Dezember 2011

Behandlungsmanagement

HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom: Chemotherapie in fortgeschrittenen Therapielinien

Joachim Bischoff, Universitätsklinikum Magdeburg.

Die Krebstherapie wird beständig komplexer, da die Behandlungskonzepte zunehmend auf die individuelle Situation des Patienten zugeschnitten werden. In dieser Arbeit soll die Chemotherapie des HER2-negativen metastasierten Mammakarzinoms in multiplen Therapielinien unter Berücksichtigung neuer Substanzen diskutiert werden. Die Zunahme der Komplexität gilt auch für das metastasierte Mammakarzinom insbesondere in der Second- und Thirdline-Therapie beim HER2-negativen Tumor. Die Therapieentscheidung wird in Absprache mit der Patientin und in Abhängigkeit von der adjuvanten Vortherapie und tumorspezifischer Faktoren getroffen. Sie muss das zu erwartende Nebenwirkungsspektrum, abgestimmt auf die individuellen Bedürfnisse der Patientin, berücksichtigen. Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom sind in zunehmendem Maße mit einem Anthrazyklin und einem Taxan vorbehandelt. Es erfolgt im Weiteren eine sequenzielle Therapie, die lange Zeit auf Capecitabin, Vinorelbin und liposomalem Anthrazyklin sowie ggf. der Reinduktion konventioneller Anthrazykline und Taxane basierte. Mit nab-Paclitaxel und Eribulin gibt es inzwischen neue Therapieoptionen, für die – anders als bei den vorgenannten Zytostatika – auch bei fortgeschrittenen Metastasierungsstadien Überlebensvorteile dokumentiert wurden. Für Eribulin wurde zudem als bislang einziger Substanz ein signifikant längeres Gesamtüberleben nach Anthrazyklin- und Taxan-Vorbehandlung in Studien belegt.
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Die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms in fortgeschrittenen Therapielinien ist derzeit eine der großen Herausforderungen in der Onkologie. Die Erkrankung ist nach wie vor inkurabel. Allerdings gelingt es durch eine sinnvolle Strategie bei den weiteren Therapielinien, die Überlebenszeiten der Patientinnen signifikant zu verlängern und so eine gewisse Chronifizierung der Erkrankung zu erreichen. Es ist inzwischen keine Seltenheit mehr, dass nach der Zweit- und Drittlinientherapie beim Wiederauftreten des Tumors eine Viert- und Fünftlinien-Behandlung nachgeschaltet wird. Das Therapieregime muss dabei an die individuelle Situation und die Vorbehandlung der Patientin angepasst werden.

Es gibt somit heutzutage in der metastasierten Situation nicht die eine optimale Therapiesequenz. Vielmehr sind verschiedene Therapieoptionen abzuwägen. Dabei sind bewährte Therapieformen sinnvoll miteinander zu kombinieren und neue Behandlungsmöglichkeiten zu integrieren. Die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms wird dadurch im Gegensatz zu früher erheblich komplexer, sie kann aber auch mit relevanten Überlebensvorteilen für die Patientin verbunden sein.

Ziel ist neben der Lebenszeitverlängerung stets der langfristige Erhalt einer guten Lebensqualität sowie der körperlichen Leistungsfähigkeit und die Linderung tumorbedingter Beschwerden. Bei der Therapieplanung muss das Augenmerk somit nicht nur auf die Wirksamkeit der einzusetzenden Zytostatika, sondern in besonderem Maße auch auf deren potenzielle Nebenwirkungen gelegt werden.

Indikation zur Chemotherapie

Etwa 50% der Frauen mit Mammakarzinom entwickeln innerhalb von 15 Jahren nach der Erstdiagnose ein Rezidiv oder Metastasen. In diesem Prozentsatz enthalten sind 30% der Frauen, bei denen der Tumor im Frühstadium diagnostiziert wurde [1, 2]. Eine Kuration ist in der metastasierten Situation bislang nicht möglich, die Prognose der betroffenen Frauen ist erheblich limitiert: Amerikanischen Daten zufolge sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate von 98% bei Frauen mit nicht invasivem (in situ) Karzinom auf 23% bei fortgeschrittener Erkrankung [3].

Kommt es beim Mammakarzinom zur Metastasierung, so sind die Frauen in zunehmender Zahl mittels einer adjuvanten Chemotherapie vorbehandelt und erhalten eine der individuellen Situation angepasste Chemotherapie. Sie ist entsprechend der AGO-Leitlinien [4] bei negativem Hormonrezeptor sowie bei schnellem Tumorprogress, ausgeprägten Symptomen der Patientin sowie einem drohenden Organausfall indiziert (Tabelle 1). In solchen Fällen ist eine rasche Remission anzustreben, wobei Kombinationsregime zu favorisieren sind. Die Frauen werden üblicherweise mit Anthrazyklinen und Taxanen als wirksamste und am besten untersuchte Substanzen in der Firstline-Therapie behandelt [5]. Sind sie bereits adjuvant zum Einsatz gekommen, dann gilt diese Empfehlung mit gewissen Einschränkungen. Alternativ kommen Zytostatika wie Capecitabin in Betracht.

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Tab. 1: Empfehlungen zur palliativen Chemotherapie nach Taxan- und Anthrazyklin-Vorbehandlung (AGO) [4]. (Zum Zeitpunkt der neuen AGO-Leitlinien war Eribulin noch nicht zugelassen und somit noch nicht in Deutschland verfügbar. Daher hielt sich die AGO mit einer eingeschränkten +/-Empfehlung noch bedeckt.)

Welches Zytostatikum konkret gewählt wird, ist von der Aggressivität des Tumors, dessen Lokalisation und von der Art der Metastasierung abhängig. In die therapeutischen Überlegungen muss ferner die Dauer des therapiefreien Intervalls, das Ausmaß der Vorbehandlung sowie der Gesundheitszustand der Patientin und deren Erwartungen an die Behandlung einbezogen werden.
Die Erwartungen an die Firstline-Therapie waren nicht zuletzt aufgrund der neuen Biologika und des Konzeptes der Targeted-Therapie sehr hoch. Inzwischen ist jedoch eine gewisse Ernüchterung eingekehrt. Ein weiteres Augenmerk richtet sich mehr und mehr auf die Second- und Thirdline-Therapie, in dem Bestreben, durch optimale Sequenz der verfügbaren Substanzen die Überlebenszeiten der Patientinnen nachhaltig zu verlängern.

Eine relative Sonderstellung nimmt das triple-negative Mammakarzinom (TNBC) ein. Aus der fehlenden Expression von Hormonrezeptoren und des HER2-Onkoproteins resultiert die zentrale Rolle der Chemotherapie. Die Proliferationsaktivität der Mehrzahl dieser Tumoren (Basal-like Subtyp) signalisiert eine erhöhte Sensitivität gegenüber Zytostatika, was sich im guten Ansprechen unter einer neoadjuvanten Chemotherapie niederschlägt. Andererseits belegt die hohe Rate an frühen Fernmetastasierungen, begleitet von einer rasch auftretenden Chemo-Resistenz den ungünstigen Verlauf in vielen Fällen. Letztlich sollte das TNBC bis auf Weiteres nach den gleichen Prinzipien wie das unselektierte HER2-negative Mammakarzinom behandelt werden. Gleiches gilt für die Wirksamkeit von Bevacizumab, die in retrospektiven Subgruppen-Analysen zahlreicher Phase-III-Studien sowohl im metastasierten Setting (Ribbon II) als auch neoadjuvant (Gepar Quinto) nachgewiesen werden konnte.

Secondline-Therapie

Durch die sequenzielle Behandlung mit nicht kreuzresistenten Zytostatika wurden in bestimmter Hinsicht in den vergangenen Jahren in den fortgeschrittenen Therapielinien mehr als in der Firstline-Therapie deutliche Fortschritte erwirkt.

Spätestens bei Secondline-Patientinnen stellt sich die Frage nach dem Einsatz von Zytostatika, die eine nennenswerte Aktivität nach Anthrazyklin- und Taxan-Versagen besitzen. Daten sind in diesem Kontext vor allem für Capecitabin verfügbar, wobei es sich im Wesentlichen um mehrere Phase-II-Studien mit konsistenten Ergebnissen handelt. Einer größeren Akzeptanz erfreut sich in diesem Indikationsgebiet außerdem das Vinca-Alkaloid Vinorelbin, vor allem auf Grund seiner guten Verträglichkeit. Die klinische Evidenz bezieht sich dabei hauptsächlich auf eine randomisierte Phase-III-Studie, in die Taxan-resistente Patientinnen eingeschlossen wurden, die zu einem gewissen Anteil auch Anthrazyklin-vorbehandelt waren.

Hier hat sich PEG-liposomales Doxorubicin den beiden Vergleichsarmen mit Vinorelbin sowie Mitomycin plus Vinblastin hinsichtlich des Gesamtüberlebens als gleichwertig erwiesen [6]. In der Studie wurden 301 Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom in der Second- oder Thirdline-Therapie randomisiert einem der drei Studienarme zugeordnet. Das progressionsfreie Überleben war in den drei Armen mit 2,9 Monaten unter PEG-liposomalem Doxorubicin und 2,5 Monaten in den Kontrollgruppen vergleichbar. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 11 Monaten unter PEG-liposomalem Doxorubicin und bei 9 Monaten in den beiden anderen Therapiearmen, wobei der Unterschied nicht signifikant war.

Für Capecitabin wurde in Studien eine Krankheitsstabilisierung bei 50-60% der Frauen beschrieben mit medianen Überlebensraten von etwa einem Jahr. So wurde in einer ersten Phase-II-Studie bei 136 Patientinnen mit stark vorbehandeltem metastasierten Mammakarzinom durch Capecitabin bei 62% der Patientinnen eine Stabilisierung erwirkt mit einer durchschnittlichen Ansprechdauer von 7,5 Monaten und einem mittleren Gesamtüberleben von 10,1 Monaten [7]. Eine zweite Phase-II-Studie dokumentierte bei 126 Anthrazyklin- und Taxan-vorbehandelten Patientinnen eine Ansprechrate von 28%, eine mittlere Zeit bis zur Progression von 4,9 Monaten und eine mittlere Gesamt-Überlebenszeit von 15,2 Monaten [8].

Andererseits gibt es neben Capecitabin, Vinorelbin, den Taxanen und den liposomalen Anthrazyklinen seit einiger Zeit auch die Möglichkeit der Behandlung mit nab-Paclitaxel, einem an Nanopartikel-Albumin gebundenen Paclitaxel.

Die so genannte nab(nanoparticle-albumin-bound)-Technologie-Plattform nutzt ca. 130 nm große Nanopartikel, in denen das Zytostatikum als wasserlöslicher Paclitaxel-Albumin-Komplex vorliegt. Körpereigenes Albumin wird bei diesem Wirkmechanismus als Trägermolekül genutzt, um Paclitaxel zielgerichtet zum Tumor zu transportieren. Dabei binden gp60-Rezeptoren auf der Innenseite des Gefäßendothels die Albuminkomplexe und transportieren sie Caveolin-vermittelt in das Interstitium des Gewebes. Das von Mammakarzinomen häufig überexprimierte SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) wird ebenfalls in das Interstitium sezerniert. SPARC besitzt eine sehr hohe Affinität zu Albumin und dient der Akkumulation von Paclitaxel-Albumin am Tumor. Durch SPARC-Bindung und unter Beteiligung von Phospholipiden der Zellmembran wird Paxlitaxel schließlich aus dem Nanopartikel freigesetzt, kann in die Tumorzelle diffundieren und deren Zelltod auslösen (Abbildung 1).

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Abb. 1: nab-Technologie-Plattform: Ausnutzung des endogenen Albumintransportweges durch zwei Mechanismen.

Der Wirkstoff hat sich in einer Phase-III-Studie bei allen untersuchten Effektivitätsparametern für das Secondline-Setting als signifikant überlegen erwiesen. In der Studie wurden 454 Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom in verschiedenen Therapielinien eingeschlossen. Unter der innovativen Wirkstoff-Präparation wurde eine Ansprechrate von 33% gegenüber nur 19% in der Vergleichsgruppe erzielt, was einem signifikant verbesserten Ansprechen entspricht (p=0,001). Außerdem war die Zeit bis zur Tumorprogression mit 23,0 gegenüber 16,9 Wochen unter nab-Paclitaxel signifikant verlängert (p=0,006) sowie das mediane Gesamtüberleben mit 56,4 vs. 46,7 Wochen bei Secondline-Patienten (p=0,024) (Abbildung 2). Die Wirksamkeitsvorteile wurden nicht durch generell vermehrte Nebenwirkungen erkauft. So trat eine Neutropenie Grad 4 mit 9% unter nab-Paclitaxel gegenüber 22% statistisch signifikant seltener auf (p=0,001). Febrile Neutropenien waren mit weniger als 2% insgesamt in beiden Gruppen selten. Etwas häufiger als unter dem Standard-Paclitaxel trat mit 10 vs. 2% eine periphere Neuropathie (PNP) Grad 3 auf, die jedoch im Allgemeinen gut zu beherrschen war aufgrund einer raschen Rückbildung der Symptomatik [9]. Zu berücksichtigen ist allerdings, dass die Daten an Hand einer Studienpopulation erhoben wurden, die zwar komplett Anthrazyklin-vorbehandelt, andererseits jedoch Taxan-naiv war.

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Abb. 2: Gesamtüberleben unter nab-Paclitaxel (ABI-007) vs. Paclitaxel.

Erfahrungen mit anderen potentiell neurotoxischen Zytotatika, wie etwa Ixabepilone, zeigen, dass erwarteter Maßen die Neurotoxizität ansteigt, wenn eine Exposition mit Taxanen vorausgegangen war. Dies ist von besonderer klinischer Relevanz, seit Anthrazykline und Taxane mit steigender Tendenz in der Adjuvanz eingesetzt werden. Umso dringlicher ist zu fordern, dass bei neu auf den Markt drängenden Substanzen wie nab-Paclitaxel rasch Daten nachgeliefert werden, die sich auf eine derartige zytostatische Vorbehandlung beziehen. Erste Ergebnisse mit nab-Paclitaxel bei Anthrazyklin- und Taxan-vorbehandelten Patientinnen einer kleinen Phase-II-Studie signalisieren, dass mit einer erhöhten PNP-Rate gerechnet werden muss, wenn prätherapeutisch noch eine residuelle Neurotoxizität vorlag. Derzeit untersucht die deutsche Multicenter-Studie Tiffany der German Breast Group (GBG) unter anderem diese Fragestellung prospektiv an einer größeren Fallzahl (Leitzentrum: Universitätsfrauenklinik Mainz). Bisher ist die Substanz zugelassen bei Patientinnen mit progredientem Mammakarzinom nach Firstline-Therapie, bei denen ein Anthrazyklin nicht in Frage kommt.

Thirdline-Therapie

Die Datenlage beim metastasierten Mammakarzinom ist umso unzureichender, je intensiver die Patientinnen zytostatisch vorbehandelt sind. Dies liegt unter anderem daran, dass sie in derart fortgeschrittenen Erkrankungsstadien häufig nicht mehr die üblichen Einschlusskriterien von Studien erfüllen bzw. generell nur noch eingeschränkt therapiefähig sind. Zudem ist in diesen Fällen eine zunehmende Chemo-Resistenz zu beobachten. Daher ist es umso höher einzuschätzen, dass jenes Patientengut in letzter Zeit ungeachtet dessen Eingang in multinationale Phase-III-Studien gefunden hat. So gilt ähnlich wie für die Kombination aus Lapatinib und Trastuzumab beim HER2-positiven Brustkrebs auch für Eribulin bei fehlender Expression des Onkogens, dass jeweils, trotz intensiv vorbehandelter Kollektive, bei gleichzeitig guter Verträglichkeit ein Überlebensvorteil erzielt werden konnte.

Bei Eribulin handelt es sich um ein Mitglied der neuen Substanzklasse der Halichondrin-B-Analoga. Der Wirkstoff gehört zu den Tubulin-aktiven Zytostatika, unterscheidet sich aber von anderen Tubulin-aktiven Zytostatika, wie den Taxanen und den Vinca-Alkaloiden, in seinem Wirkprofil: Er bewirkt keine Verkürzung der Mikrotubuli, sondern hemmt durch die Bildung nicht-produktiver Tubulin-Aggregate das Mikrotubuli-Wachstum (Sequestrierung) (Abbildung 3). Der Tubulin-basierte antimitotische Mechanismus bewirkt eine Blockade des G2/M-Zellzyklus, zerstört die mitotischen Spindeln und führt nach längerer Mitoseblockade zum apoptotischen Zelltod [10, 11]. Eribulin wirkt damit ähnlich wie die Taxane und die Vinca-Alkaloide, hat jedoch eine andere Bindungsstelle und kann dadurch auch bei Tumoren eingesetzt werden, bei denen z.B. aufgrund von -Tubulin-Mutationen bereits Resistenzen gegenüber Taxanen bestehen [12].

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Abb. 3: Wirkmechanismus von Eribulin.

Die klinische Wirksamkeit von Eribulin wurde in der Studie EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physicians Choice Versus Eribulin E7389) belegt [13]. In der Studie wurden 762 Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom im Alter zwischen 27 und 85 Jahren (Durchschnittsalter 55 Jahre) nach im Mittel 4 Chemotherapien inklusive einer Taxan- und einer Anthrazyklin-Vorbehandlung randomisiert mit Eribulin oder einer Therapie nach Wahl des Arztes (TPC-Gruppe, Treatment of Physician‘s Choice) behandelt. Rund 35% der Frauen waren bereits mit 3 und weitere 35% mit 4 Therapielinien vorbehandelt, etwa 20% hatten bereits 5 und mehr Chemotherapien erhalten. In der Kontrollgruppe wurden als Zytostatika überwiegend Vinorelbin, Gemcitabin und Capecitabin eingesetzt. Durch die Behandlung mit Eribulin konnte eine signifikante Steigerung des progressionsfreien Überlebens und vor allem des medianen Gesamtüberlebens (primärer Endpunkt) der Frauen bewirkt werden: Die im Prüfplan vorgeschriebene Analyse nach 422 Ereignissen ergab ein medianes Gesamtüberleben der bereits stark vorbehandelten Patientinnen von 13,1 Monaten unter Eribulin gegenüber 10,6 Monaten in der Kontrollgruppe. Der Unterschied ist mit p=0,041 statistisch signifikant und entspricht einer Verlängerung der Überlebenszeit um 23%. Die von der europäischen und der US-amerikanischen Aufsichtsbehörde geforderte aktualisierte Analyse von 589 Ereignissen ergab ein medianes Gesamtüberleben von 13,2 Monaten im Eribulin-Arm und von 10,5 Monaten im Kontrollarm (p=0,014). Die Verlängerung des Gesamtüberlebens führte zu einer ebenfalls signifikanten Zunahme der Einjahres-Überlebensrate von 42,8 auf 54,5% (Abbildung 4) [13].

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Abb. 4: Aktualisierte Analyse des Gesamtüberlebensvorteils der EMBRACE-Studie nach 589 (77%) Ereignissen [13].
HR=Hazard Ratio (Risikoverhältnis); CI=Konfidenzintervall; TPC=Therapie nach Wahl des Arztes; mOS=medianes Gesamtüberleben.

Derzeit ist Eribulin deshalb zur Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms nach 2 vorangegangenen Chemotherapien zugelassen, die ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben sollen, wenn die Behandlungen nicht ungeeignet für diese Patienten waren [10].

Damit steht mit Eribulin ein erstes Zytostatikum zur Verfügung, das beim HER2-negativen Mammakarzinom nach Anthrazyklin- und Taxan-Behandlung eine signifikante Lebensverlängerung im Vergleich zur Standardtherapie erwirkt. Für den neuartigen Wirkstoff spricht neben der guten Wirksamkeit auch die einfache Verabreichung als Bolusinfusion in einer Dosierung von 1,23 mg/m2 über 2-5 Minuten. Durch sein günstiges Nebenwirkungsprofil bietet sich Eribulin auch als Kombinationspartner an. In einer aktuellen Studie (EVITA) untersucht die GBG mit einer solchen Intention ein experimentelles Regime bestehend aus Lapatinib und Eribulin beim HER2-positiven Brustkrebs nach multipler Vorbehandlung inklusive Trastuzumab (Leitzentrum: Universitätsfrauenklinik Magdeburg).

Therapieplanung abhängig vom Nebenwirkungsspektrum

Welche Strategie in der Second- und Thirdline-Behandlung oder später gewählt wird, hängt nicht nur von der klinischen Wirksamkeit ab, sondern auch vom Nebenwirkungsprofil der jeweiligen Substanz. Dabei ist auch die Vorbehandlung zu berücksichtigen, damit keine vermeidbaren Toxizitäten und Zytostatika-Resistenzen provoziert werden [17]. So wird man bei der Therapieplanung mit Substanzen wie nab-Paclitaxel und generell den Taxanen wegen der bekannten Neurotoxizität [5, 9] diesbezüglich die Anamnese berücksichtigen, wenn die Patientin bereits gegenüber Taxanen exponiert war.

Bei Capecitabin ist als spezifische Toxizität ein Hand-Fuß-Syndrom (HFS) bei rund 70% der Patientinnen zu erwarten, wobei bis zu 20% eine Grad 3/4-Symptomatik entwickeln [12, 13]. Trotz einer derartigen Häufung ist das HFS bei frühzeitiger und adäquater Intervention gut beherrschbar. Günstig wirkt sich außerdem der geringe myelosuppressive Effekt von Capecitabin aus, während bei Vinorelbin die Neutropenie dosislimitierend ist. Ungeachtet dessen gehört auch Vinorelbin zu den gut tolerablen Zytostatika angesichts eines niedrigen Toxizitätspotentials im nicht-hämatologischen Bereich.

Dagegen ist vor allem Eribulin mit dem Risiko einer Neurotoxizität behaftet, wie die EMBRACE-Studie belegt. Die Verträglichkeit des Wirkstoffs war aber trotz der intensiven Vortherapie insgesamt gut, die beobachteten Nebenwirkungen waren moderat und entsprachen denjenigen herkömmlicher Zytostatika. So wurden schwerwiegende Nebenwirkungen insgesamt bei 25% der Patientinnen im Eribulin-Arm und bei 26% im Kontrollarm registriert. Sie führten bei 13% der Frauen unter Eribulin und bei 15% unter TPC zum Therapieabbruch. Als häufigste Nebenwirkungen wurden außerdem in beiden Gruppen Müdigkeit, Alopezie, Übelkeit und eine Neutropenie gesehen. Die Rate febriler Neutropenien war allerdings mit nur 5% vergleichsweise niedrig. In einigen Fällen wurde wegen einer Myelosuppression eine Dosisreduktion oder die Gabe von GCS-F (Granulocyte Colony Stimulating-Factor) notwendig.

Mit einer Rate von 35% wurde unter Eribulin etwas häufiger als in der Kontrollgruppe eine PNP beobachtet. Allerdings handelte es sich nur bei 8% der Patientinnen um eine Grad-3- und bei weniger als 1% um eine Grad-4-Reaktion. Auch die Neuropathie war durch eine Dosisreduktion oder eine Therapiepause im Allgemeinen gut zu beherrschen. Dabei ist zu bedenken, dass eine vorbestehende PNP kein Ausschlusskriterium darstellte, so dass in die Studie auch Frauen mit residueller PNP nach Vorbehandlung aufgenommen werden konnten. Bei Frauen mit bereits vorbestehender Neuropathie Grad 1 oder 2 war das Risiko der Entwicklung einer Neuropathie Grad 3 oder 4 nicht erhöht [13]. Das vergleichsweise geringe Neuropathierisiko unter Eribulin ist von besonderer Relevanz – zum einen, weil diese Nebenwirkung für die Patienten äußerst belastend sein kann und zum anderen, weil sie in Folge der oft adjuvanten Vorbehandlung mit einem Taxan und der häufig residuellen Neuropathie die Substanzwahl bei multiplen Therapielinien deutlich limitiert.

Fazit und Ausblick

Wie in der vorliegenden Übersicht eingehend dargestellt, ist beim HER2-negativen Mammakarzinom bereits zum jetzigen Zeitpunkt ein breites Spektrum gut verträglicher und gleichzeitig wirksamer Zytostatika verfügbar, um die Therapie im jeweiligen Einzelfall individualisiert wie auch evidenzbasiert zu gestalten. Letztlich kann aus dem adäquaten sequenziellen Einsatz dieser Substanzen im optimalen Fall ein Überlebensvorteil resultieren. Wie bereits am Beispiel von nab-Paclitaxel und Eribulin erläutert, kann auch die Effektivität derartiger Zytostatika zu einem solchen Effekt einen Anteil beisteuern. Möglicherweise ist eine weitere Verbesserung der Behandlungsergebnisse zu erzielen, wenn jene innovativen Sub-stanzen in früheren Behandlungslinien eingesetzt werden. Aufgrund der stetig abnehmenden Chemosensitivität und kumulativen Toxizität im Laufe eines metastasierten Tumorleidens ist nicht davon auszugehen, dass über die erzielten Erfolge hinaus das Prinzip der Therapie in multiplen Linien beliebig fortzusetzen ist. Außerdem erscheint seit geraumer Zeit denkbar, dass Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor auch nach verschiedenen Chemotherapien eine Alternative angeboten werden kann. So wird diese Option demnächst in Gestalt des dualen mTOR- und PI3K-Inhibitors BEZ235 in Rahmen einer Multicenter-Studie untersucht werden (Deutsches Leitzentrum: Universitätsfrauenklinik Magdeburg). Der Fokus liegt dabei v.a. auf Patientinnen, bei denen eine molekulare Alteration der zugrundeliegenden Signalkaskade nachweisbar ist. Frühe klinische Daten weisen darauf hin, dass eine derartige Aktivierung des PI3K-abhängigen Signalings in hohem Maße prädiktiv für ein Therapie-erfolg spezifischer Small-molecule-Inhibitoren der genannten Substanzklasse ist. Generell scheint die Blockade des PI3K-induzierten Downstream-Signalings beim HER2-negativen Mammakarzinom ein erfolgversprechender Ansatz zu sein, wie bereits in zwei Phase-III-Studien gezeigt werden konnte. Es gelang jeweils, durch Kombination des selektiven TORC-2-Inhibitors Everolimus mit Tamoxifen bzw. dem Aromatasehemmer Exemestan endokrine Resistenzen bei intensiv vorbehandelten Patienten zu durchbrechen. Derartige Erfolge signalisieren möglicherweise auch den Beginn einer neuen Ära von Zytostatika-freien Regimen, wie sie beim HER2-positiven Brustkrebs längst etabliert sind. Unter anderem überzeugen sie durch ihre gute Verträglichkeit. Noch bleibt abzuwarten, inwieweit sich solche neuen Konzepte in das komplexe therapeutische Netzwerk des HER2-negativen Mammakarzinoms einfügen lassen, das bislang von einer Vielzahl chemotherapeutischer Optionen dominiert wird.

5 Dr. med. Joachim Bischoff

Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R.
Universitätsfrauenklinik
Gerhart-Hauptmann-Straße 35
39108 Magdeburg

Tel.: 0391/6717301

Email: joachim.bischoff@med.ovgu.de


Abstract

Joachim Bischoff, Universitätsklinikum Magdeburg.

Cancer therapy is becoming more and more complex, as the treatment concepts are increasingly tailored to the patient’s individual situation. In this paper, chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer in multiple lines will be discussed, taking new substances into consideration. The increase in complexity also applies to metastatic breast cancer, in particular in the second-line and third-line therapy for HER2-negative tumours. The decision is based on an informed consent with the patient and is dependent on adjuvant pretreatment and tumour-specific factors. It must take into account the spectrum of adverse effects to be expected with respect to the patient’s individual needs. An increasing number of women with metastatic breast cancer is being pretreated with anthracyclines and taxanes. A sequential use of non cross resistant drugs such as capecitabine, vinorelbine and liposomal anthracycline represents the standard of care in the palliative setting. In the meantime, new therapeutic options have emerged with nab-paclitaxel and eribulin, for which, unlike the aforementioned cytostatic agents, survival benefits have been documented even for the advanced stages of metastasis. Furthermore, until now eribulin is the only agent for which a significant prolongation of the overall survival rate after treatment with anthracycline and taxane has been proven with a high level of evidence.

Keywords: HER2-negative metastatic breast cancer, nab-paclitaxel, eribulin, anthracycline, taxane, survival benefits


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