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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Oktober 2017

„Goldenes Zeitalter“ der Immunonkologie: Neue Biomarker und veränderte Studienlandschaft

Ein „Goldenes Zeitalter der Onkologie“ kündige sich nun mit der Etablierung der Immunonkologie an, sagte Dr. Fouad Namouni, BMS, auf einem Media-Gespräch im Rahmen des ESMO in Madrid. So sei beispielsweise die CheckMate-214-Studie beim unbehandelten fortgeschrittenen bzw. metastasierten Nierenzellkarzinom soeben gestoppt worden, nachdem der Endpunkt Gesamtüberleben erreicht worden war – „mit einem hochsignifikanten p-Wert von 0,00003 und einer Hazard Ratio von 0,63“.
Die Studie CheckMate-214 zeigte bei Patienten mit intermediärem und ungünstigen Risiko einen OS-Vorteil im Vergleich zu Sunitinib. Außerdem wurde auch der sekundäre Endpunkt des verbesserten OS gegenüber Sunitinib bei allen Studienteilnehmern erreicht, sodass nach der geplanten Interimsanalyse das Data Monitoring Committee empfohlen hatte, die Studie vorzeitig zu beenden.

„Da Krebs eine so komplexe Erkrankung ist, müssen wir jedoch trotz dieser Erfolge bescheiden bleiben, weiterhin die Mechanismen zu verstehen suchen, das Überleben in sämtlichen Tumorstadien verbessern – und dabei immer die Sicherheit des Patienten im Auge haben“, sagte Namouni.

Künftig werde man es mit einer Vielzahl an Biomarkern zu tun haben, da neben dem Tumor (dessen Zellen z.B. PD-L1 exprimieren) auch das Stroma und die immunregulierenden und Antigen-präsentierenden Zellen bestimmte Marker aufweisen. So ist beim Kolorektalkarzinom eine Untergruppe von Patienten mit vielen Mutationen (MSI-high) gefunden worden. Entitätsübergreifend kristallisiere sich auch die Tumor-Mutationslast (TMB) als wichtiger Biomarker für die Immuntherapie (IO) heraus, „denn je mehr Mutationen der Tumor aufweist, desto sichtbarer wird er für das Immunsystem.“

Ein innovativer Biomarker werde vermutlich LAG-3, der als Target für den Inhibitor Relatlimab fungiert. Auf eine IO-Monotherapie sprechen nur 50% der Patienten an. Mit Relatlimab als Kombinationspartner von Nivolumab ist es gelungen, bei wiederum 50% der Nivolumab-refraktären Patienten wieder oder erstmals ein Ansprechen zu generieren. Künftig werde daher LAG-3 als Biomarker zur Selektion von Patienten mit IO-Resistenz eine große Rolle spielen. Es ist davon auszugehen, dass Gensignaturen, immunogene Biomarker und sog. „Tumor-derived“-Marker in den nächsten Jahren als Biomarker-Kombinationen dazukommen werden und die Therapie auf diese Weise individuell gestaltet werden kann.

Viele Fragen seien im Moment offen, so sei z.B. nicht klar, ob sich Primärresistenzen gegen die IO biologisch von den unter Therapie entwickelnden Resistenzen unterscheiden und differenziert angegangen werden müssen. Und vor allem gehe es um die Rationale für Kombinationstherapien. Unklar sei, mit welchen Kombinationen man die sog. „kalten“ Tumoren am effektivsten in „heiße“ Tumoren (mit Entzündungszellen, die andere Immunzellen dann an-locken) umwandeln kann. Man habe nun gesehen, dass manche der primär resistenten Patienten auf eine LAG-3-Kombination ansprechen; für die Zukunft sei die Evaluation des Stellenwerts der Chemotherapie in Kombination mit Immuntherapie sowie die Patienten-selektion für diese Therapien eine der wichtigsten Aufgaben, sagte Namouni.

Das werde auch die Studienlandschaft verändern, prognostizierte er. Es werde mehr „Window-of-opportunity trials“ und adaptive Studien geben, in der Patienten zunächst eine Kombination erhalten und bei Nichtansprechen einer anderen Kombination zugeordnet werden. „Es werden mehr neoadjuvante Studien durchgeführt werden, die Chirurgie wird also nicht mehr an erster Stelle stehen und manchmal sogar unnötig werden“, so seine Einschätzung. „Eine der wichtigsten Herausforderungen wird sein, mit dem neuen Toxizitätsprofil umzugehen – vor allem bei Kombination von Substanzen mit verschiedenen Wirkmechanismen.“
(ab)
Webcast und Media Day Presentation „A look at biomarkers, combinations and emerging issues“, im Rahmen des ESMO 2017, 08.09.2017, Madrid; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb
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