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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. August 2017

Gipfelstürmer Mammakarzinom 2017

Das 5. „Gipfelstürmer“-Meeting zum Mammakarzinom stand wieder ganz im Zeichen des Wissenstransfers. Die Keynote-Lectures beschäftigten sich mit neuen Entwicklungen beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom, dem triple-negativen Brustkrebs (TNBC) und mit dem zukünftigen Stellenwert der Immuntherapie beim Mammakarzinom. Die Optimierung endokriner Therapien erzielte in den letzten Jahren große Fortschritte in der Behandlung des HR+ Brustkrebs und mit der Entwicklung der CDK(Cyclin dependent Kinase)-Inhibitoren kann das Ansprechen auf eine endokrine Therapie verlängert werden, wie Prof. Dr. Richard S. Finn, Santa Monica, USA, berichtete. Prof. Dr. Frederick Marmé, Heidelberg, führte in eine neue Sichtweise auf das TNBC ein. Die Einteilung in verschiedene molekulare Subtypen dieses sehr heterogenen Tumors eröffnet immer spezifischere Therapieansätze. Die Immuntherapie des Mammakarzinoms wird in den klinischen Alltag einkehren, davon ist Prof. Dr. Stefan Glück, Miami, USA, überzeugt. Entscheidend für die Effektivität scheint die Kombination mit einer Chemotherapie zu sein, die pleiotrope stimulatorische Effekte auf das Immunsystem hat. Ein häufig eingesetzter Kombinationspartner, der sich in Studien bewährt hat, ist das nab-Paclitaxel. Neben der Akutmedizin gewinnt die gute Beratung der Patientinnen einen immer höheren Stellenwert. Gerade bei den jüngeren Patientinnen gilt die größte Sorge häufig den Kindern und nicht der Brustkrebs-Erkrankung. Über Unterstützung bei diesen sehr emotionalen Gesprächen informierte Prof. Dr. Christian Jackisch, Offenbach, in einem Interview.
 
Keynote-Lecture von Prof. Dr. R. Finn zur CDK4/6-Inhibition beim HR+ Mammakarzinom.
Keynote-Lecture von Prof. Dr. R. Finn zur CDK4/6-Inhibition beim HR+ Mammakarzinom.
HR+ Brustkrebs – die Resistenz durchbrechen

Der endokrine Ansatz ist die effektivste Strategie beim HR+ Brustkrebs, und die internationalen Guidelines empfehlen selbst bei metastasierter Erkrankung, in der ersten Linie eine endokrine Therapie einzusetzen. Bei hohem Remissionsdruck, etwa bei viszeral metastasierten Patientinnen, ist jedoch eine Chemotherapie indiziert. Ein wichtiges Ziel in der palliativen Situation ist die Verlängerung des PFS, um den Einsatz einer Chemotherapie möglichst lange hinauszuschieben und für die Patientin eine gute Lebensqualität erhalten zu können, erklärte Finn. Die medianen Überlebenszeiten, die in den letzten Jahren sukzessiv verbessert werden konnten und heute bei Patientinnen mit metastasierter Erkrankung bei 4-5 Jahren liegen, unterstützen diese Therapiestrategie. Dennoch, so Finn, bleibt die endokrine Resistenz – ob de novo oder erworben – ein Problem. Ein neuer Ansatz die Progression der Erkrankung zu verlangsamen ist, die bisherige endokrine Therapie mit CDK 4/6-Inhibitoren zu kombinieren. CDKs sind eine Familie von Proteinkinasen, die bei der Kontrolle des Zellzyklus eine Rolle spielen. Die antihormonelle Resistenz wird mit einer Hochregulierung der CDK 4/6 in Verbindung gebracht, die an Cyclin D1 bindet und als Komplex aktiv ist. Palbociclib, an dessen Entwicklung Finn beteiligt war, ist ein potenter CDK 4/6-Inhibitor, und führt zu einem Zellzyklusarrest in der G1-Phase.

 
Jackisch
Im PALOMA-Studienprogramm konnte gezeigt werden, dass Palbociclib in Kombination mit endokriner Therapie in verschiedenen Therapie-linien und Settings das PFS signifikant und klinisch relevant verlängern kann. Die progressionsfreien Überlebenskurven trennten sich in der PALOMA-2-Studie nach etwa 3 Monaten. Bester Prädiktor für das Ansprechen ist der positive HR-Status. Bisher konnte kein negativer Biomarker identifiziert werden. Zwei weitere CDK 4/6-Inhibitoren, die für die Therapie des endokrin responsiven Brustkrebs entwickelt wurden, sind Ribociclib, das ebenfalls in Phase-III-Studien eine vergleichbare Effektivität gezeigt hat und bereits eine FDA-Zulassung besitzt, sowie Abemaciclib, zu dem auf dem ASCO eine positive Phase-III-Studie (MONARCH 2) vorgestellt wurde (Abstr. 1000). Daten zum Gesamtüberleben stehen noch aus.

Die Frage, ob jede Patientin von einer Doublette mit einem CDK 4/6-Inhibitor profitiert oder ob eine alleinige endokrine Therapie genau so wirksam ist, bleibt laut Finn noch unbeantwortet, ebenso wie die Frage, wie bei Progression nach CDK 4/6-Inhibitor-Therapie vorgegangen werden soll.


TNBC – die therapeutischen Lücken schließen

Etwa 15% aller Brustkrebsfälle sind triple-negativ. „Triple-negativer Brustkrebs ist eine negative Definition aufgrund des Fehlens von spezifischen Merkmalen und nicht aufgrund von Gemeinsamkeiten“, betonte Marmé. Es handelt sich tatsächlich um eine sehr heterogene Gruppe mit verschiedenen histomorphologischen und molekularen Subtypen. Standardtherapie ist die Chemotherapie – mono oder in Kombination.

Die Mehrzahl der TNBC (ca. 80%) werden als basal-like eingestuft, sie weisen weder ER, PR noch HER2 auf. Etwa 20-30% der basal-like Mammakarzinome sind jedoch HR- und/oder HER2+, sodass zwischen den beiden, meist synonym verwendeten Begriffen TNBC und BLBC (basal-like breast cancer) eine Diskordanz von 20-30% besteht. Dies, so Marmé, ist biologisch und klinisch relevant, dennoch würden diese Patientinnen als eine Gruppe in die gleichen klinischen Studien aufgenommen. Zu einem geringen Anteil finden sich unter den TNBC auch luminale Karzinome (ca. 2%) und HER2-angereicherte Karzinome (7,8%) sowie normal-like (ca. 7%) und Luminal B-Tumoren (4,4%) (1).

Die Arbeitsgruppe um Pipenpol und Lehmann definierte anhand von Genexpressionssignaturen zunächst 6 Subtypen. Die Klassifikation wurde aktualisiert, nachdem festgestellt worden war, dass die Subtypen IM (immunmodulatorisch) und MSL (mesenchymal-stammzellähnlich) nicht in der Tumor-Komponente, sondern im Stroma ihren Ursprung haben, sodass jetzt noch 4 Subtypen unterschieden werden:

- basal-like 1 (BL 1)
- basal-like 2 (BL 2)
- mesenchymal (M)
- Luminal-Androgenrezeptor-positiv (LAR)

Die Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs), die für die immunmodulatorische Signatur verantwortlich waren, seien jedoch von großer Bedeutung für die Therapie, sagte Marmé.

Marmé wies darauf hin, dass BL1- Tumoren sehr chemosensitiv sind, die BL2-Tumoren hingegen sehr schlecht auf Zytostatika ansprechen. In dieser Gruppe scheinen Wachstumsfaktor-Signalwege (EGFR, Wnt, MET) eine größere Rolle zu spielen.

Die Klassifikation des TNBC bietet einen Ansatz für spezifische Therapien. Bei den LAR-Tumoren gibt es bereits Ansätze, den Androgenrezeptor zu inhibieren. Beim mesenchymalen Subtyp finden sich sehr viel PI3K-Mutationen – auch hier gibt es erste prospektive Studien, die inzwischen voll publiziert sind.

Von 5 randomisierten Studien in der Neoadjuvanz mit Platin beim TNBC zeigten 4 Studien einen Vorteil für Carboplatin bezüglich der pCR-Raten (GeparSixto, Alliance, ADAPT, Ando et al.) Nur die Studie von Alba et al. (2) war negativ. Marmé zufolge könnte dies an den Einschlusskriterien gelegen haben, die dazu führten, dass über 80% EGFR-positiv waren. Möglicherweise wurde dadurch der BL-2-Subtyp angereichert, der wenig chemosensibel ist.

Die ADAPT TN-Studie (3) ist die einzige Studie mit einem Head-to-head-Vergleich, in der Carboplatin (C) bzw. Gemcitabin (G) jeweils in Kombination mit nab-Paclitaxel (nab-P) verglichen wurde. Der nab-P + C-Arm erreichte eine pCR (ypT0/is, ypN0) von 45,9% im direkten Vergleich zu einer pCR-Rate von 28,7% im nab-P + G-Arm. Das primäre Studienziel war somit erreicht – mit einem signifikanten Benefit im nab-P + C-Arm.
 
Keynote-Lecture von Prof. Dr. Frederik Marmé, Heidelberg zum Thema TNBC.
Keynote-Lecture von Prof. Dr. Frederik Marmé, Heidelberg zum Thema TNBC.
Die Studien GeparSixto (4) und CALGB40603 (Alliance) (5) weisen in die gleiche Richtung und zeigen einen relevanten Effekt von Carboplatin auf die pCR-Raten. In der GeparSixto-Studie war der Unterschied der pCR-Raten bei den gBRCA-Wildtyp-Tumoren am größten (33,1 vs. 50,8%). Auffällig ist aber auch, dass gBRCA-mutierte Tumoren generell eine höhere Chemosensitivität aufweisen, bemerkte Marmé, sodass der BRCA-Status nicht unbedingt einen Einfluss auf den Effekt einer Carboplatin-haltigen Chemotherapie haben muss. Auch die Gruppe, die im HRD(homologus recombinant deficiency)-Test negativ war und weder Keimbahn noch somatische Mutationen aufwies, profitierte durch die Addition von Carboplatin, sodass der HRD-Status kein verlässlicher Biomarker für die Selektion von TNBC-Patientinnen für eine Platin-Therapie ist. Der Einsatz von Platin als neoadjuvante Therapie beim TNBC (unabhängig von BRCA-Status) erhält von der AGO eine „+“ Empfehlung und hat somit einen klaren Stellenwert, bleibt aber auch eine individuelle Einzelfall-Entscheidung, sagte Marmé.

Standard sind nach wie vor Taxanbasierte Regime (AGO: ++). In der GeparSepto-Studie profitierten besonders die Patientinnen mit triple-negativen Mammakarzinomen von nab-Paclitaxel mit einer fast doppelt so hohen pCR-Rate (48,2%) wie Patientinnen im Kontrollarm mit konventionellem Paclitaxel. Die Dosisreduktion von nab-Paclitaxel hatte auch zu einer geringeren Neurotoxizität geführt.

Patientinnen mit BRCA1-assoziierten Tumoren, die überwiegend basal-like sind, könnten von der Addition eines PARP-Inhibitors zu Carboplatin profitieren, da durch Platin Doppelstrangbrüche erzeugt werden, wenn die homologe Rekombination nicht funktioniert.

Beim metastasierten TNBC scheint der BRCA-Status hingegen prädiktiv zu sein. In der TNT-Studie war bei gBRCA-mutierten Tumoren Carboplatin gegenüber Docetaxel die wirksamere Chemotherapie, beim gBRCA-Wildtyp war Docetaxel wirksamer als Carboplatin (6).

Spannend sind Marmé zufolge die Daten der tnAcity-Studie, die in San-Antonio 2016 präsentiert wurden und den Stellenwert von Carboplatin und -Taxanen beantworten (7). In der 3-armigen, randomisierten Phase-II-Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer nab-Paclitaxel-haltigen Firstline-Behandlung bei knapp 200 Patientinnen mit metastasiertem TNBC untersucht. Diese wurden auf die folgenden 3 Arme gleichmäßig randomisiert:

1. nab-Paclitaxel 125 mg/m² + Carboplatin AUC 2 (d1, 8 q3w) (nab-P+C);
2. nab-Paclitaxel 125 mg/m² + Gemcitabin 1.000 mg/m² (d1, 8 q3w) (nab-P+G);
3. Gemcitabin 1.000 mg/m² + Carboplatin AUC 2 (d1, 8 q3w) (G+C) (1).
 
Keynote-Lecture von Prof. Dr. Stefan Glück, Miami/USA zum Thema Immunonkologie.
Keynote-Lecture von Prof. Dr. Stefan Glück, Miami/USA zum Thema Immunonkologie.
Beim primären Studienendpunkt PFS zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für die mit nab-Paclitaxel + Carboplatin behandelten Patientinnen. Sie blieben median 7,4 Monate ohne Tumorprogress im Vergleich zu 6,0 Monaten unter Gemcitabin + Carboplatin (HR=0,61; p=0,03) und 5,4 Monaten unter nab-Paclitaxel + Gemcitabin (HR=0,60; p=0,02).

Auch die Endpunkte Tumoransprechen und Gesamtüberleben waren höher in der Gruppe mit nab-P + C: Die Gesamtansprechrate (CR+PR) betrug unter nab-P+C 72% versus 44% (G+C) bzw. 39% (nab-P+G). Mit median 16,4 Monaten überlebten die Patientinnen im nab-P+C-Arm länger als die Patientinnen in den beiden anderen Studienarmen (G+C:12,6 Monate (HR=0,74; p=0,18); nab-P+G: 12,1 Monate (HR=0,66; p=0,07)).

Die Kombination aus nab-P+C besitzt ein akzeptables Toxizitätsprofil, ist laut Marmé eine klare Option für fitte Patientinnen mit hohem Remissionsdruck und hat von der AGO eine „+“-Empfehlung erhalten.

Antiandrogen-basierte Therapien beim TNBC sind ein Konzept für die Zukunft, betonte Marmé. Es gibt Hinweise auf eine Rationale für die Kombinationen von anti-AR mit CDK4/6- und PI3K-Inhibitoren. Entsprechende Studien hierzu laufen, u.a. eine Studie der WSG in Deutschland.

Immuntherapien sind als Monotherapie beim Mammakarzinom mäßig aktiv. Deshalb sind intelligente Kombinationen erforderlich. Nab-Paclitaxel wird in vielen Immuntherapie-Studien als Chemotherapie-Partner eingesetzt, insbesondere, da in Kombination mit diesem Lösungsmittel-unabhängigen Taxan auf eine immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden verzichtet werden kann.


Immunonkologie – der heilige Gral?

Prof. Dr. Stefan Glück, New York, verdeutlichte in seinem Vortrag, dass die Immuntherapie eine vollkommen andere Herangehens- und Denkweise verlangt. Bisherige Therapien zielten immer darauf ab, Tumorzellen zu eliminieren. Die Immuntherapie funktioniert anders; sie aktiviert bzw. reaktiviert das Immunsystem, das wiederum kein statisches Gebilde ist, sondern dynamisch. Auch Rezeptoren wie PD-L1 seien nicht statisch und deshalb als Marker eher unzuverlässig, so Glück.

Zwischen Tumor und Immunsystem besteht ein Wechselspiel. Jeder Tumor wächst mehr oder weniger schnell und besitzt nekrotische oder apoptotische Zellen, was zu einer Antigen-Freisetzung führt. Bei Karzinomen sind die Antigene häufig nicht körpereigen, da sie aus Mutationen hervorgehen, die in normalen Zellen nicht stattfinden. Je mehr Mutationen eine Tumorzelle aufweist, umso aggressiver ist der Tumor und umso mehr körperfremde Antigene (Neoantigene) werden freigesetzt, die von den Antigen-präsentierenden Zellen (Dendritische Zellen, Makrophagen, B-Zellen) dargestellt werden und die T-Zell-Aktivierung in Gang setzt. Die aktivierte T-Zelle könnte die Tumorzelle eliminieren. Die körpereigene Bremse PD-1, die durch Bindung von PD-L1 z.B. nach erfolgreicher Bekämpfung einer Infektion zum Einsatz kommt, kann sich der Tumor zu eigen machen. Die Tumoren produzieren PD-L1 und stoppen den Prozess genau an dieser Stelle. Inhibitor dieser Bremse ist ein monoklonaler Antikörper, der PD-1 oder PD-L1 inhibiert und somit die T-Zelle wieder reaktiviert.

Mittlerweile gibt es 5 zugelassene PD-1- bzw. PD-L1-Antikörper (Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab) in 6 Indikationen. Für das Mammakarzinom gibt es – noch – keine Zulassung.

Wichtig für das Ansprechen auf eine Immuntherapie scheint die Mutationsheterogenität zu sein, erklärte Glück. Zu den „Higher Respondern“ zählen Patienten mit stark immunogenen Tumoren wie NSCLC, Kopf-Hals-Tumoren, Nierenzell-, Blasen-, Ösophagus- und Magenkarzinom, Melanom und Kolorektalkarzinom mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Die Mutagenität des  Mammakarzinoms liegt im Vergleich mit anderen Tumorentitäten etwa im mittleren Bereich. TNBC haben allerdings mindestens doppelt so viele Mutationen und liegen etwa im Bereich derer des Ovarialkarzinoms.

Bei Patientinnen mit metastasiertem TNBC (mTNBC) hatte die Inhibition von PD-L1 mit MPDL3280A (Atezolizumab) eine hohe klinische Aktivität gezeigt (8). Inzwischen sind 115 Patientinnen in die Phase-Ia-Studie eingeschlossen, ein Update wurde vor kurzem vorgestellt (9). Bei manchen Patientinnen funktionierte der Ansatz sehr gut (PR/CR: n=11, SD: 15, PD: 66, NE: 1) und Patientinnen, die ein Ansprechen zeigten, waren bis zu 700 Tagen in Remission.

Eine wichtige Rolle für das Ansprechen scheinen TILs zu spielen. Tatsächlich korrelierte der Anteil der TILs in einer GBG-Meta-Analyse der GeparDuo bis GeparSepto-Studien mit der pCR-Rate (10).

Insgesamt gesehen ist die Effektivität einer Monotherapie mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren zu gering. Deshalb, so Glück, benötigen wir zusätzlich die Chemotherapie, die pleiotrope stimulatorische Effekte auf das Immunsystem hat. Taxane beispielsweise können T-Zell- und NK-Zell-Funktion sowie die Rekrutierung von TILs erhöhen und verstärken somit die Effektivität immunstimulatorischer Substanzen. Doxorubicin, Cyclophosphamid und Oxaliplatin induzieren den immunogenen Zelltod durch vermehrte Tumor-Antigenfreisetzung und Neoantigen-Präsentation. Interessanterweise können durch Chemotherapie auch MSDC (myeloid derived Suppressorzellen) und die regulatorischen T-Zellen (Tregs) erniedrigt werden, die das Immunsystem bremsen. Außerdem werden proinflam-matorische Zytokine freigesetzt. Das ist ein wichtiger Ansatz, um „kalte“, TIL-arme Tumoren zu aktivieren und immunogen zu machen. Für diesen neuen Ansatz wurde der Begriff „Pyroptosis“ geprägt: Die Zellen müssen „brennen“, um das Immunsystem zu aktivieren.

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss, Heidelberg, bemerkte, dass es ein zukünftiges Ziel sein wird, bei allen Mammakarzinomen ein „heißes“ immunogenes Mikromilieu zu erzeugen und diese Reaktion durch Gabe von Checkpointinhibitoren freizusetzen oder zumindest weiter am Laufen zu halten.
 
Schneeweiss
Auf dem ASCO wurden 2 wichtige Studien zur kombinierten Immuno-Chemotherapie beim Mammakarzinom präsentiert:

In der randomisierten Phase-II-Basket-Studie I-SPY2 (11) konnte mit Pembrolizumab plus neoadjuvanter Standardtherapie im Vergleich zur alleinigen Standardtherapie bei Patientinnen mit Hochrisiko-Brustkrebs eine signifikant höhere pCR erzielt werden. Die pCR-Rate betrug bei Patientinnen mit HR+/HER- Brustkrebs 34,2% mit Pembrolizumab vs. 13,6% im Kontrollarm und bei Patientinnen mit TNBC 62,4% vs. 22,3%.

Ebenfalls sehr hohe Ansprechraten konnten mit Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel beim metastasierten TNBC in der 1.-3. Linie erzielt werden (1. Linie (n=13): 46%, 2. Linie (n=9): 22%, 3. Linie (n=10): 40%) (12). Eine mögliche Erklärung dafür, dass das Ansprechen in der 3. Linie wieder besser wird, sieht Glück in der ansteigenden Mutationslast. Nur eine von 13 Patientin hatte in der ersten Therapielinie eine Progression, alle anderen erreichten eine Remission oder stabile Erkrankung, 3 Patientinnen hatten sogar eine komplette Remission. „So etwas haben wir beim metastasierten TNBC noch nie gesehen“, sagte Glück. Ein ähnliches Bild zeigte sich in der Secondline – alle Patientinnen hatten eine PR/CR oder Stabilisierung.

Wichtige Studien beim Mammakarzinom sind laut Glück:

- Beim metastasierten TNBC eine Phase-III-Studie mit nab-Paxlitaxel (100 mg alle 3 Wochen, eine Woche Pause) und Atezolizumab (alle 2 Wochen) in der Erstlinie. Co-primärer Endpunkt ist PFS und OS. Es sollen 900 Patientinnen eingeschlossen werden. Ergebnisse werden Anfang 2018 erwartet (IMpassion130).

- Phase-III-Studie neoadjuvant mit nab-Paclitaxel + Carboplatin (wie ADAPT und tnACITY) + Atezolizumab beim TNBC (Neo-Trip).

- Phase-II-Studie neoadjuvant mit nab-Paclitaxel + Pembrolizumab bei TNBC (Keynote 173 und ImmunoBoost).

Das Immunsystem hat zahlreiche Checkpoints, also viele mögliche Targets. Damit bieten sich viele neue Ansätze für neue Targets, Vakzinierung, CAR-T-Zellen sowie Kombinationen mit Chemo- oder Radiatio. Aktuell beschäftigen sich 1.100 Studien mit der Immuntherapie bei Krebserkrankungen, berichtete Glück, rund 700 untersuchen die Kombinationstherapie.

Ist die Immuntherapie nun der heilige Gral? Sie ist nur der Anfang, lautete das Resümee von Glück.


Gipfelstürmer 2017, 19.-20.5.2017, München


(1) Pyat A et al. Oncologist 2013;18(2):123-33.
(2) Alba E et al. Breast Cancer Res Treat 2012;136:487-493.
(3) Gutz O, Nitz U, Liedtke C et al. Cancer Research 2016.
(4) von Minckwitz G et al. Lancet Oncology 2014.
(5) Golshan M, Cirrincione CT, Sikov WM et al. Ann Surg 2015.
(6) Tutt A et al. SABCS 2015. General session abstr. #S3-01.
(7) Yardley D et al. SABCS 2016; (P5-15-03).
(8) Emens LA, AACR 2015; (2859).
(9) Schmid P et al. AACR 2017.
(10) Denkert C et al. SABCS 2016 Oral presentation S1-09.
(11) Esserman L. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 506).
(12) Adams S et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 1009).





Workshops – Falldiskussionen aus praktischer Sicht

In den Workshops diskutierten die Teilnehmer interessante Themen aus praktischer Sicht anhand von Kasuistiken. Intensiv diskutiert wurde über die Unterscheidung von Luminal A und Luminal B-Tumoren und die Ki67-Grenzwerte, berichtete Dr. Ingo Bauerfeind, Landshut. Auch die Frage, wann welche Multigentests eingesetzt werden sollen, um low- und high-risk zu differenzieren und wie lange und mit welchem Medikament endokrin behandelt werden soll, beschäftigte die Teilnehmer. Außerdem stellte sich konkret anhand eines Fallbeispiels die Frage, wie Patienten zu einer Lifestyle-Veränderung motiviert werden können – auch zur Linderung von Nebenwirkungen.

Die Chemotherapie hat nach wie vor ihren Stellenwert, selbst bei optimaler endokriner Therapie. Lange diskutiert wurden deshalb auch die supportive Therapie und das Nebenwirkungsmanagement. Hier gibt es 2 neue Ansätze. Zum einen das Skalp-Cooling zur Prävention des Haarverlusts unter Chemotherapie. Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, bemerkte, dass sie mit diesem System in ihrer Klinik gute Erfahrungen sammeln konnten und man die Patienten über diese Möglichkeit informieren sollte. Zur Polyneuropathie-Prophylaxe wurde auf dem SABCS 2016 eine japanische Studie vorgestellt, die den Vorteil des Tragens enger Handschuhe während der Chemotherapie mit nab-Paclitaxel zeigen konnte (1). Harbeck bemerkte, dass dies zur Zeit neben der Kühlung und der Stimulation die effektivste Methode zur Vermeidung der chemoinduzierten sensorischen Polyneuropathie sei. In einem Interview sprach sie über allgemein wichtige Maßnahmen in der Prävention von Nebenwirkungen.
 
Harbeck
Auch in den anderen Workshops gab es ausführliche Diskussionen zu supportiven Maßnahmen, z.B. über antiemetische Therapie bei Anthrazyklin/Taxan-haltigen Chemotherapien.
Im dritten Workshop, den PD. Dr. Marc Thill, Frankfurt, zusammenfasste, ging es u.a. um den Einsatz von CDK 4/6-Inhibitoren und wann der Zeitpunkt gekommen ist, in der metastasierten Situation von einer endokrinen Therapie zu einer Chemotherapie zu wechseln. Dies ist abhängig von der Symptomatik oder Tumorlast. Bei der neoadjuvanten Therapie des TNBC beschäftigte die Teilnehmer die Frage, ob nab-Paclitaxel allein neoadjuvant eingesetzt werden sollte oder gleich zusammen mit Carboplatin.

Schließlich stand noch die Frage nach einer Immuntherapie im Raum bei einer rasch progredienten Patientin mit TNBC und offensichtlich resistentem Zellklon. Checkpoint-Inhibitoren sind beim Mammakarzinom noch nicht zugelassen, doch Ansprechraten mit nab-Paclitaxel + Atezolizumab von 40% beim metastasierten Mamma-CA lassen aufhorchen und könnte manchen Patientinnen mit schlechter Prognose neue Optionen eröffnen.


(1) Tsuyuki et al. SABCS 2016, PD 4-08.




Studien


SERAPHINA

Eine nicht-interventionelle (NIS) Studie, in der die Therapie mit nab-Paclitaxel im klinischen Alltag untersucht wird. Zur Studienpopulation gehören Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, bei denen der Arzt eine Indikation zur Behandlung mit nab-Paclitaxel (Abraxane®) gestellt hat. Primäres Studienziel ist das PFS, Sekundäre Ziele: Einfluss des Alters auf Prognose und Lebensqualität, Dokumentation von (schwerwiegenden) unerwünschten Wirkungen (AEs/SAEs), Erfassung der Lebensqualität. Bislang wurden 77 Studienzentren für die Studie initiiert, seit Dezember 2015 wurden 222 Patientinnen eingeschlossen.


GAIN-2

Gemeinsame Phase-III-Studie der AGO-B und der GBG. Untersucht die dosisdichte Therapie in der adjuvanten und neoadjuvanten Indikation. Verglichen werden adjuvant 2 dosisdichte Regime (EnPC vs. ddEC-DwX) bei frühem Hochrisikobrustkrebs. Die GAIN-2 Studie wurde für die neoadjuvante Behandlung ab August 2016 geöffnet. Weitere Amendments: Jetzt doppelte Anti-HER2-Blockade mit Trastuzumab + Pertuzumab bei HER2+ Patientinnen. Brust-Ultraschall alle 6 Wochen in der neoadjuvanten Behandlung.


GeparOcto

Multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Phase-III-Studie mit 2 verschiedenen dosisdichten, dosisintensivierten Ansätzen für eine neoadjuvante Therapie bei Patienten mit unbehandeltem Hochrisiko-Brustkrebs im Frühstadium.


GeparNuevo

Multizentrische, prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie, um die zusätzliche Gabe einer Immunotherapie mit PD-L1-Antikörper MEDI4736 zu einer Standard Taxan/Anthrazyklin-basierten neoadjuvanten Therapie bei Patientinnen mit unbehandeltem, frühem TNBC zu untersuchen. Die Patientinnen werden zu einer der beiden folgenden Behandlungsarme randomisiert:

Teil 1: MEDI4736 / Placebo alleine für die ersten beiden Wochen (0,75g total).

Teil 2: MEDI4736 / Placebo in Kombination mit wöchentlichem nab-Paclitaxel 125 mg/m² für 12 Wochen.

Primäres Ziel ist der Vergleich der pathologischen Komplett-remissionsrate (ypT0 ypN0) nach sequenziell nab-Paclitaxel gefolgt von EC +/- PD-L1-Antikörper Durvalumab beim frühen Mammakarzinom.


GeparX – GBG 88 (Phase II)

Gemeinsame Studie der AGO-B und der GBG. Untersucht wird Denosumab als Ergänzung zur neoadjuvanten Therapie beim RANK/L-positiven oder RANK/L-negativen primären Mammakarzinom und 2 verschiedenen nab-Paclitaxel Therapie-Schemata in einem 2x2 faktoriellen Design.


ADAPT TN

Eine Studie der WSG (Women´s Healthcare Study Group). Die ADAPT TN Substudie prüft eine 12-wöchige neoadjuvante Chemotherapie mit nab-P + C oder nab-P + G. Nach 12-wöchentlicher Behandlung und Operation werden pCR-Raten ermittelt. Nach der Operation wird den Patienten eine anthrazyklin-basierte adjuvante Standardtherapie empfohlen. Die ADAPT TN-Substudie strebt außerdem an, einen Biomarker oder ein Biomarker-Profil für das Ansprechen auf die beiden verschiedenen Chemotherapie-Regime zu identifizieren und so chemosensible und chemoresistente Tumore im Rahmen einer Taxan-basierten Therapie zu identifizieren. Neben pCR-Daten wird ADAPT TN erste Daten zur Identifizierung von Patientinnen erbringen, die mit einer kurzen Chemotherapie geheilt werden könnten oder die von einem anderen Therapieansatz ohne potentiell kreuzresistente Chemotherapie profitieren könnten.


PRECYCLE

Multizentrische, randomisierte Phase-IV-Studie für Patientinnen mit HR+, HER2-, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit eHealth-unterstütztem Therapiemanagement (CANKADO – ein digitales Patiententagebuch). Untersucht wird, ob die Verschlechterung der Lebensqualität der Patientinnen unter Palbociclib-Therapie mittels eHealth-Unterstützung durch CANKADO verzögert werden kann. Untersucht wird Palbociclib in Kombination mit Letrozol als anfängliche endokrine Therapie und mit Fulvestrant bei Frauen, deren Erkrankung während der Behandlung fortgeschritten ist.


NeoImmunoboost

Offene, neoadjuvante, einarmige Phase-II-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit Epirubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit TNBC.





 
Untch
Paneldiskussion Post St. Gallen

In der St. Gallen Konferenz, die dieses Jahr zum 2. Mal in Wien stattfand, werden Standards für Brustkrebspatientinnen international diskutiert. Eine Zusammenfassung kontroverser und diskussionswürdiger Themen des diesjährigen St. Gallen Meetings stellten die deutschen Panellisten aus Sicht der AGO vor. Ein sehr wichtiger Punkt dieses Jahr: Erstmals bestand Konsens darin, dass die neoadjuvante Therapie bei Hochrisikopatientinnen Standard ist, sagte Prof. Dr. Michael Untch, Berlin (Interview).

 
Gerber
Tumorfreie Ränder

Nach Operation des duktalen Carcinoma-in-situ (DCIS) sollten die tumorfreien Ränder nach dem Votum der Panellisten in St. Gallen < 2mm sein. Die AGO schließt sich dem an, es müsse aber die Gesamtsituation betrachtet werden. Prof. Bernd Gerber, Rostock, würde bei einem Resektionsrand von 1-2 mm mit der Patientin die Situation besprechen und eine Nachresektion nicht unbedingt initiieren. In Deutschland gebe es den Trend, bei aggressiver Tumorbiologie aggressiver zu operieren. Dies, so Gerber, mache keinen Sinn, denn die biologisch prognostisch ungünstigen Tumoren würden eher von einer Systemtherapie profitieren. Nach primärer Systemtherapie reiche es aus, in den neuen Grenzen zu operieren. Bei jeder BET nach neoadjuvanter Chemotherapie sollten die Resektionsränder mikroskopisch tumorfrei sein.

 
Liedtke
Genetische Testung

Zur genetischen Testung wurden laut PD Dr. Cornelia Liedtke, Lübeck, ähnliche Diskussionen geführt wie beim AGO-Meeting 2017 in Frankfurt. Unstrittig ist: Eine ausgeprägte familiäre Anamnese ist ein Grund für genetische Testung. Dann wurde das Alter unabhängig von der Tumorbiologie diskutiert. 75% stimmen bei einem Alter < 40 Jahren für genetische Testung in Anlehnung an die AGO, aktuelle deutsche Guidelines empfehlen die Testung bei einem Alter < 36 Jahren zum Zeitpunkt der Erkrankung unabhängig von der Tumorbiologie. Ein interessantester Punkt – weil „practice-changing“: Daten bestätigen, dass ein TNBC ein an sich erhöhtes Risiko für das Vorliegen einer BRCA1-Mutation mit sich bringt; das Risiko liegt zwischen 10-30% und nimmt mit dem Erkrankungsalter ab. In St. Gallen hat sich ein Grenzwert von 60 Jahren herauskristallisiert. Das heißt, für Patientinnen < 60 Jahre mit TNBC wird unabhängig von der Anamnese eine genetische Testung von rund 70% der Panellisten empfohlen.

 
Schneeweiss
Neoadjuvante Chemotherapie und operatives Axillastaging

Die wichtigsten Botschaften zu diesem Thema fasste Prof. Schneeweiss zusammen:

1. Bei klinisch nodal negativer Axilla (d.h. palpatorisch und sonographisch unauffällig) sollte bei Indikation einer neo-adjuvanten Chemotherapie (NACT) die Sentinelbiopsie nach NACT durchgeführt werden. Das entspricht den AGO-Empfehlungen (+).

2. Bei den Konvertierern, d.h. Patientinnen, die durch Stanze gesichert klinisch nodalpositiv (N+) sind, aber nach NACT klinisch nodalnegativ (ycN0), kann man den Sentinel diskutieren, allerdings ist er nur aussagekräftig, wenn man mehr als zwei reale markierte Sentinels entfernt.

3. Falls es nicht möglich ist, > 2 Sentinels zu entfernen, sollte eine axilläre Lymphknotendissektion (ALND) durchgeführt werden. Hier werde viel passieren, sagte Schneeweiss. Er verwies auf die SenTa-Studie, in der neue Detektionsmethoden (Clip) evaluiert werden, um die Falsch-negativ-Rate zu senken. Schneeweiss forderte auf, an dieser Studie mitzumachen, um den Konvertierern möglichst eine axilläre Lymphadenektomie ersparen zu können.

4. Bei ypN+ muss eine ALND erfolgen.


Neoadjuvante Systemtherapie

Bei TNBC und eindeutiger Indikation für Chemo soll neoadjuvant behandelt werden unabhängig davon, ob man bei Indikationsstellung brusterhaltend operieren könnte oder eine Mastektomie erforderlich ist, berichtete Schneeweiss.
 
Schneeweiss
Bei pT1a N0 würde man keine Chemotherapie-Indikation sehen. Wenn sich in Op pT1a N0 bestätigt, besteht keine Indikation für eine adjuvante Chemotherapie. Wenn ein TNBC vorliegt und eine Chemotherapie indiziert ist, dann sollte unabhängig vom BRCA-Status ein Anthrazyklin-Taxan-haltiges Regime neoadjuvant eingesetzt werden. Eine Zulassung besteht für Lösungsmittel-basiertes Paclitaxel, bei Unverträglichkeit/Hypersensibilitätsreaktionen kann auf nab-Paclitaxel gewechselt werden, bemerkte Schneeweiss.


Post-Neoadjuvante Therapie

Wenn keine pCR nach adäquater NACT (d.h. Anthrazyklin- und Taxan-haltiger Chemotherapie, ggf. auch Carboplatin-haltig) erreicht wird, „sehen wir keine Indikation für Capecitabin post-neoadjuvant“, sagte Schneeweiss. Im Einzelfall kann bei non-pCR eine post-neoadjuvante Chemotherapie z.B. bei Hochrisiko-Situation diskutiert werden – wenn z.B. kein Carboplatin neo- adjuvant gegeben wurde, ist Carboplatin postneoadjuvant eine gute Diskussionsgrundlage. Bei non-pCR ist es empfehlenswert, Patientinnen in post-neoadjuvante Studien einzubringen.


HER2+ Brustkrebs

Ab Tumorstadium pT1b pN0 besteht in der Regel eine Indikation für die Anwendung einer Chemotherapie gemeinsam mit einer gegen das Oberflächenantigen des HER2neu Rezeptor gerichteten Antikörpertherapie. Bei eindeutiger Indikation für eine Chemotherapie sollte neoadjuvant behandelt werden unabhängig von der Indikation zu brust-erhaltender Operation oder Mastektomie.

Bei nodal-negativen Karzinomen  (pT < 3 cm pN0) kann man optional zu Trastuzumab 12 x Paclitaxel weekly geben. Damit, so Schneeweiss, erreiche man ein hervorragendes 5-Jahres krankheitsfreies Überleben von über 95% (1).

Die neoadjuvante Therapie ist in der Regel Anthrazyklin-/Taxan-haltig. Bei kardialen Risiken oder kardialen Vorerkrankungen ist eine Anthrazyklin-freie Chemotherapie mit TCH oder TC-HT eine Option. In Hochrisiko-Situationen sollten duale anti-HER2-Therapien mit Trastuzumab und Pertuzumab genutzt und damit gleich neoadjuvant begonnen werden. Biosimilares Trastuzumab sei eine valide Option nach Zulassung.

 
Woeckel & Huober
Eskalation/Deeskalation bei Strahlentherapie

Heute versucht man bei der älteren Patientin die lokoregionäre Therapien zurückzufahren und mehr Systemtherapie anzubieten, berichtete Prof. Dr. Achim Wöckel, Würzburg. Insgesamt ändert sich das Therapiekonzept hin zur neoadjuvanten Systemtherapie.

Die Hypofraktionierung nach BET wird klar empfohlen für alle Patien-tinnen, noch höher ist die Zustimmung bei Patientinnen > 50 Jahre, berichtete Wöckel. Die AGO vergibt eine Doppelplus-Empfehlung der hypofraktionierten Radiotherapie (RT).

Für eine Teilbrustbestrahlung stimmte die Mehrheit des St. Gallen Panels bei Patientinnen, die als geeignet dafür gehalten werden. Zustimmung dafür gab es auch von der deutschen Expertengruppe.

Die Mehrzahl in St. Gallen sprach sich dafür aus, dass auf eine Boost-RT auf das primäre Tumorbett nach BET bei Patientinnen > 60 Jahre, low-grade, mit günstigem biologischen Profil oder niedrigem Risiko im Gentest verzichtet werden kann; die deutsche Expertengruppe schloss sich dem an.

Prof. Jens Huober, Ulm, berichtete über die Eskalation der Strahlentherapie. Bei > 4 LK wurde einstimmig eine Strahlentherapie der Lymphabflusswege empfohlen, auch bei 1-3 positiven Lymphknoten gab es eine Empfehlung dafür, wenn noch andere biologische Faktoren das Rezidivrisiko erhöhen. Eine Strahlentherapie (Thoraxwand und Lymphabflussgebiete) nach Mastektomie wurde klar empfohlen bei N1-3, wenn ein zusätzlicher biologischer Faktor das lokoregionäre Rezidivrisiko erhöht. Wichtiger Punkt laut Huober: Besteht eine Indikation auf Bestrahlung der Lymphabflusswege, sollte auch eine Bestrahlung der Brustwand erfolgen.

Nach Empfehlung der AGO sollten Patientinnen mit positiven Sentinel-Lymphknoten (≥ 3) eine axilläre Dissektion erhalten (++) oder eine Radiotherapie der Axilla als Alternative (+)

 
Harbeck
Molekulare Subtypen

Sehr intensiv war in St. Gallen die Diskussion über die Subtypen und die Indikation zur Systemtherapie, berichtete Harbeck. Luminal-A- und Luminal-B-like kann man immunhistochemisch definieren: HR+ mit hohem Ki67 sind Luminal-B-like. Für Ki67 gibt es jedoch keinen klaren Cut-off. Nach den Daten der Plan-B-Studie besteht bei einem Ki67 < 10 eine hohe Korrelation im Genexpressionstest für ein niedriges Risiko. Ein Ki67 > 40 korreliert im Gen-expressionstest gut mit einem hohen Risiko. Keine gute Korrelation mit Genexpressionstests gibt es für Ki67-Werte zwischen 10 und 40, sagte Harbeck.Der Subtyp kann durch Multigentests noch besser definiert werden (Prosigna, MammaPrint, BluePrint). Mit diesen Tests kann man Luminal A-like und B-like unterscheiden, auch hier waren die meisten Experten der Meinung (63,6%). Zustimmung gab es von der deutschen Expertengruppe.


Multigentests

Wer soll getestet werden? Harbeck: „Hier muss man den gesunden Menschenverstand walten lassen.“ Beispielsweise könne man sich bei einem HR+ Tumor, < 1 cm mit niedrigem Grading und niedrigem Ki67 Geld und Wartezeit für einen Genexpressionstest sparen.

In der AGO werden 4 Tests mit einem „+“ empfohlen: EndoPredict, Onkotype, Prosigna und MammaPrint – aber nur wenn klinische Kriterien keine eindeutige Entscheidung zulassen, betonte Harbeck.

Für Patientinnen mit stark ausgeprägter Familienanamnese jünger als 40 Jahre empfahl die Mehrzahl der St. Gallen Panellisten einen genetischen Test, die AGO bei einem Alter unter 36 Jahre unabhängig von Tumorbiologie. Praxis-Changing ist die St. Gallen Empfehlung bei Patientinnen mit TNBC jünger als 60 Jahre eine genetische Testung durchzuführen.

Die Prognose von Patientinnen mit nodalnegativen Tumoren kann in den ersten 5 Jahren mit diesen Tests sehr gut bestimmt werden. Hinsichtlich der Prognose der nodal-positiven waren sich die Experten nicht mehr einig. Bezüglich der erweiterten endokrinen Therapie bestand Konsens, dass diese von Multigentests nicht abhängig gemacht werden können.

Die Aufnahme der TILs in den Pathologiereport bei TNBC und HER2+ frühem Brustkrebs wurde in St. Gallen von der Mehrheit abgelehnt; die deutsche Expertengruppe hat dem zugestimmt, weil – noch – keine Therapiekonsequenz besteht.

 
Lueftner
Endokrine Therapie

Ein Alter unter 35 Jahre verpflichtet zur Gabe von GnRH-Analoga zusätzlich zur endokrinen Therapie nach dem Votum des St. Gallen Panels. Die deutsche Expertengruppe schloss sich diesem Votum nicht an, sondern sah eine Notwendigkeit nur bei persistierender Ovarialfunktion nach CT gegeben, berichtete Prof. Dr. Diana Lüftner, Berlin. Dann sollte es bei erhöhtem Rückfallrisiko diskutiert werden. GnRH-Analoga und AI können auch zusammen gegeben werden.

Für die Gabe eines AI bei allen postmenopausalen Patientinnen stimmte etwa die Hälfte des Panels. Eine Indikation für Upfront AI ohne Switch bei Patientinnen mit höherem Risiko sah die Mehrzahl; die deutsche Expertengruppe schloss sich dem an.
 
Jackisch
Postmenopausale Patientinnen nach 5 Jahren adjuvanter endokriner Therapie einschließlich Switch sollen die endokrine Therapie über 5 Jahre bekommen, wenn ein moderates oder hohes Rezidivrisiko besteht. Die Mehrzahl sprach sich gegen eine erweiterte endokrine Therapie aus, da sehr fraglich sei, ob eine erweiterte adjuvante Therapie mit Tamoxifen noch einen zusätzlichen Benefit ergibt, berichtete Prof. Dr. Christian Jackisch. Nach dem Switch (Tam 1-3 Jahre) auf AI, sollten Patientinnen den AI kumulativ insgesamt 5 Jahre lang erhalten, d.h. insgesamt eine endokrine Therapie über 5 Jahre hinaus, vorausgesetzt es besteht eine gute Verträglichkeit. Hierzu gab es Zustimmung vom Panel. Keine Zustimmung gab es für die weitere Gabe von Tamoxifen nach 5 Jahren AI.


(1) Tolaney SM et al. N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):134-41.
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