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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. Juli 2018

Gipfelstürmer 2018 – neue Wege zum Ziel

Das 6. Gipfelstürmer-Symposium bot dieses Jahr wieder ein breitgefächertes Programm. Neben den wichtigsten Empfehlungen aktueller Konsensuskonferenzen, Highlights vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2017 und der Vorstellung der in Deutschland geplanten und laufenden Studien diskutierten Referenten und Teilnehmer – zum Teil durchaus kontrovers – über zukunftsweisende Trends und Standards in der Therapie des Mammakarzinoms.
Eine sehr umfassende Darstellung der internationalen Leitlinien für die metas­tasierte Situation bietet die regelmäßig alle 2 Jahre in Lissabon stattfindende Advanced Breast Conference (ABC), in der auch die von Patienten entwickelten „Patient Advocates Statements“ zu Diskussion und Abstimmung gestellt werden, betonte Prof. Dr. Christoph Thomssen, Halle. Zu 100% unterstützten die Experten die Forderung, dass Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (mBC) weltweit Zugang zu modernen Behandlungsformen bekommen – und dies in spezialisierten Brustzentren im Rahmen von Qualitätssicherungsprogrammen von Diagnose über Therapie bis zur palliativen Situation. Die ABC Internationale Arbeitsgruppe, die auch politische Vorgaben formuliert, fordert u.a., dass in den Brustzentren spezialisierte Onkologie-Nurses Teil des multidisziplinären Teams sein sollten und dass die Telemedizin weiter­entwickelt werden sollte.
 
Video mit Prof. Dr. Christoph Thomssen


ABC4 Conference – neue Statements

Modifiziert wurde die Empfehlung zur Therapie des HR-positiven/HER2-nega­tiven Mammakarzinoms: Empfohlen wird die Zugabe eines CDK4/6-Inhibitors zu einem Aromatase-Inhibitor (AI) sowohl bei endokrin-naiven als auch endokrin vorbehandelten Patientinnen, da dies zu einer signifikanten ­Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei akzeptablem ­Toxizitätsprofil führt. 90% der Experten teilten diese Meinung (LoE/GoR: I/A).

Bei Patientinnen mit HR-positivem/ HER2-positivem mBC, die mit Chemotherapie + Anti-HER2-Therapie in der Erstlinie behandelt werden, erachteten es die Experten nach Stopp der Chemotherapie für sinnvoll, eine endokrine Therapie fortzusetzen mit Weiterführung der Anti-HER2-Therapie. Dafür gab es großen Konsens von 80%, berichtete Thomssen, obwohl es bis dato nur wenige Daten für diese Strategie gibt, die in klinischen randomisierten Studien noch evaluiert werden muss (LoE/GoR: NA/B).

Beim triple-negativen Brustkrebs (TNBC) gibt es einen Luminalen Androgenrezeptor-positiven Tumor (ca. 10%), der auf eine Therapie mit Antiandrogenen ansprechen könnte. Da es noch zu wenige Daten dazu gibt, bestand klarer Konsens (85%), dass diese Medikamente noch nicht reif für die klinische Praxis sind (LoE/GoR: II/C).

Ein neues Statement gab es zur Analyse von zirkulierender Tumor-DNA ­(ctDNA), die für die klinische Praxis nicht empfohlen wird, weder zum Nachweis der Krankheitsprogression noch zur Auswahl einer zielgerichteten Therapie.

Für Patientinnen mit mBC und einer MSI-H/MMR (hohe Mikrosatelliten­instabilität/Mismatch-Reparatur-Gen)-Defizienz kann die Behandlung mit einem Anti-PD-1-Medikament erwogen werden, bei einem Tumor mit NTRK (Novel Targets of Cancer Therapy)-Fusion die Behandlung mit TRK (tropomyosin receptor kinase)-Inhibitor. Die Expertenmeinung hierzu war aber sehr heterogen, berichtete Thomssen. Doch die Patientinnen müssen über die verfügbaren Daten informiert werden.

Ein klares Statement gab es zur integrativen Medizin. Evidenz als vorteilhafte Methode gibt es für körperliches Training (äquivalent zu 3-5 Stunden moderates Gehen pro Woche), das Lebensqualität (QoL), kardio-/respiratorische Fitness, körperliche Ausdauer sowie das krankheitsfreie (DFS) und Gesamtüberleben (OS) verbessern und Fatigue vermindern kann. MBSR (Mindfulness-based stress reduction)-Programme, Hypnose und Yoga können die QoL ebenfalls verbessern und dabei helfen, Fatigue, Angst, Stress und einige Neben­wirkungen der Krebstherapie zu lindern. Akupunktur kann bei Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis, Fatigue und Hitzewallungen helfen.

Komplementäre Methoden, die keine oder sogar eine negative Wirkungen haben können und deshalb nicht empfohlen werden, sind Substanzen außerhalb der Zulassung (z.B. Methadon, Kräuter – einschließlich chinesischer Kräutermedizin), orthomolekulare Substanzen, Sauerstoff- und Ozontherapie, proteolytische Enzyme, Phytoöstrogene und Hochdosis-Vitamine.

„Die ABC-Leitlinie ist umfassend, detailliert, evidenzbasiert, aktuell, praxisnah, Patienten- und Konsens-orientiert und wird von einem sehr interessanten internationalen Panel erstellt“, betonte Thomssen abschließend.
 
Video mit Prof. Dr. Andreas Schneeweiss


Highlights vom SABCS

Auf dem letzten San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) vorgestellte Studienergebnisse, die dabei helfen können, Fragen aus dem klinischen Alltag besser zu beantworten, fasste Prof. Dr. Andreas Schneeweiss,Heidelberg, zusammen:


GeparSepto und iSPY

Eine lang diskutierte Frage war die folgende: Überträgt sich die höhere Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR), die in der GeparSepto-Studie in der Neoadjuvanz mit nab-­Paclitaxel (nab-P) im Vergleich zu solvent based Paclitaxel (sb-P) erreicht wurde, auch in ein längeres DFS? Dies konnte auf dem SABCS mit „ja“ beantwortet werden: nach einem mittleren Follow-up von nur 49 Monaten betrug der absolute Gewinn im DFS nach 3 Jahren durch nab-P 6,4% (nab-P 87,1% vs. 80,7 mit sb-P) und nach 4 Jahren 7,3% (83,5% vs. 76,2%).

Fokussiert man sich auf die Hochrisiko-Patientinnen mit TNBC, so liegt der Unterschied im 3- und 4-Jahres-DFS sogar bei ca. 10% (3y-DFS: 83,1% vs. 73,4%; 4y-DFS: 78,7% vs. 68,6%). Auch bei den Patientinnen mit HR-positivem/HER2-negativem Brustkrebs verbessert sich das DFS um ca. 8% nach 3 und ­4 Jahren (3y-DFS: 86,3% vs. 78,6%; ­4y-DFS: 80,8% vs. 72,8%) (1).

Schneeweiss wies darauf hin, dass aber auch die Patientinnen, die keine pCR erreicht hatten, mit nab-P ein signifikant besseres DFS erzielten als solche unter sb-P. Der Effekt von nab-P bildet sich seiner Ansicht nach nicht nur in der pCR ab, sondern hat darüber hinaus noch einen Einfluss auf das DFS.

Die pCR-Rate als Surrogatmarker für ein ereignisfreies (EFS) und fernmetastasenfreies Überleben (distant relapse-free survival, DRFS)  in allen Subgruppen bestätigte sich in der Studie iSPY unabhängig von der neoadjuvant verabreichten Substanz bzw. Substanzkombination, berichtete Schneeweiss (2). In dieser Studie hatten Patientinnen mit pCR nach neoadjuvanter Taxan-/Anthrazyklin-/Cyclophosphamid-Therapie ein sehr gutes EFS und DRFS von 94% bzw. 95% nach 3 Jahren vs. 76% (EFS) bzw. 79% (DRFS) bei Patientinnen, die keine pCR erreichten. Das Interessante an dieser Studie war laut Schneeweiss, dass dies unabhängig von der Tumorbio­logie geschehen ist. Nur bei non-pCR-Patientinnen wirkte sich die Tumorbio­logie negativ aus. Non-pCR-Patientinnen mit TNBC und mit HR-negativen/HER2-positiven Tumoren hatten ein deutlich schlechteres EFS als non-pCR-Patienten mit HR-positivem Mammakarzinom.


Adjuvante Therapie

Zur adjuvanten Therapie wurde Schneeweiss zufolge auf dem SABCS eine Meta­analyse präsentiert (3), die sehr gut zeigte, dass die dosisdichte Anthrazyklin-/Taxan-haltige Therapie im Vergleich zu konventionellen Therapien das rezidivfreie Überleben nach 4 Jahren um 4% absolut verbessert und die Brustkrebs-spezifische Mortalität um knapp 3%. Bei den HR-negativen Patientinnen war die Rezidivrate nach 10 Jahren um absolut 4,7% geringer mit der dosisdichten Therapie (33,6% vs. 38,3%), bei den HR-positiven um 3,1% ­(26,3% vs. 29,4%). Der Gewinn durch die dosisdichte Therapie wird nicht mit einer höheren nicht-Brustkrebs-spezifischen Mortalität erkauft.


Metastasierte Situation

Zur metastasierten Situation wurden laut Schneeweiss auf dem SABCS zwei herausragende Studien vorgestellt. Bei der ersten Studie handelt es sich um eine Phase-II-Studie mit Sacituzumab Govitecan beim TNBC (4). Sacituzumab Govitecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der Antikörper erkennt Trop-2, ein Oberflächenmolekül, das viele solide Tumoren exprimieren, unter anderem auch das TNBC. An den Anti-Trop-2-Antikörper ist die hochaktive zytotoxische Substanz Govitecan gekoppelt, ein Metabolit von Irinotecan. Durch diese Kopplung von Govitecan an den Antikörper kann man eine 136-fache Konzentration der Substanz im Tumor erreichen, ohne die Toxizität zu erhöhten, da der Linker erst intrazellulär gekappt wird. Eingeschlossen waren Patientinnen mit metastasiertem, stark vorbehandeltem TNBC, die allein mit dem Immunotoxin bis zum Progress behandelt wurden. Die Ansprechrate, bei zentraler Response-Beurteilung lag bei 34%, die CBR (clinical benefit rate) bei 45%, die mediane Ansprechdauer betrug 7,6 Monate. Die Substanz erwies sich als nicht toxischer als eine Mono­chemotherapie, sagte Schneeweiss.

Bei der zweiten Studie, die Schneeweiss hervorhob, handelte es sich um die EMBRACA-Studie (5), die den PARP-Inhibitor Talazoparib (1 mg/Tag) bei Patienten mit mBC und gBRCA-Mutation im Vergleich zu einer Monochemo­therapie nach Wahl des Prüfarztes testete. Eingeschlossen wurden Patienten mit HER2-negativem Mammakarzinom und BRCA1- oder BRCA2-Mutation. Eingeschlossen werden konnten auch Patientinnen mit kontrollierten ZNS-Metastasen. Primärer Endpunkt war das PFS. Wie in der Olympia D-Studie konnte auch die EMBRACA-Studie zeigen, dass der PARP-Inhibitor in dieser Situation signifikant besser ist als die beste verfügbare Monotherapie mit einer Verbesserung des PFS von 3 Monaten – von 5,6 auf 8,6 Monate. Dies galt für alle Subgruppen, und es profitierten auch die Patienten mit ZNS-Metastasen (PFS: 5,7 vs. 1,6 Monate). Andere Endpunkte waren ebenfalls positiv und die QoL mit PARP-Inhibitor wurde besser oder blieb länger gut erhalten. Es wurde keine vermehrte Toxizität beobachtet. „Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde nicht beobachtet, doch dafür war die Studie auch nicht gepowert“, sagte Schneeweiss. Sein Fazit: Bei Keimbahn-BRCA-Mutationen werden sich die PARP-Inhibitoren, sobald sie zugelassen sind, etablieren.
 
Video mit Prof. Dr. Wolfgang Janni


AGO-Empfehlungen 2018

Ein Update der AGO Mamma Empfehlungen fasste Prof. Dr. Wolfgang Janni, Ulm, im Namen der AGO-Kommission Mamma zusammen. Die Überarbeitung der Empfehlungen basiert auf neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen aus Publikationen und Studien, die auf dem ASCO, ESMO und SABCS vorgestellt wurden.

Janni wies darauf hin, dass die Entstehung von Brustkrebs durch Umweltfaktoren stark beeinflusst wird und in nur sehr wenigen Fällen genetisch bedingt ist. Eindeutige Hochrisiko-Gene sind BRCA1 und BRCA2. Nur hier besteht ein klinischer Nutzen einer genetischen Testung (++). Der klinische Nutzen der Testung anderer Risiko-Gene sei jedoch noch nicht eindeutig.

Zu den therapierelevanten genomischen Faktoren zählt auch die sESR1-Mutation, die in 15-30% der HR-positiven Metastasen nachgewiesen werden kann. Die damit verbundene Aktivierung des Östrogenrezeptors ist möglicherweise mit der Resistenz gegen­über Aromatasehemmern verbunden und kann zukünftig die Therapieentscheidung beeinflussen.

Neu ist die Empfehlung, dass eine präoperative Lymphszintigraphie beim Sentinel-Lymphknoten (SN) nicht immer durchgeführt werden muss (+/-).

Keine Änderung gab es bei der Empfehlung zur operativen Therapie der Axilla vor und nach neoadjuvanter Chemotherapie. Auch für Patientinnen, die vor einer primär systemischen Therapie (PST) histologisch gesichert nodal-positiv (pN+) in der Lymphknotenbiopsie sind und nach PST eine bildgebende Komplettremission (CR) erzielen, wird nach derzeitiger Datenlage immer noch eine Axilladissektion (ALND) empfohlen (+).

Bei der Brustrekonstruktion können am Anfang schon sehr viele Fehler gemacht werden, die später nicht mehr zu beheben sind, sagte Janni. Mit einem Doppelplus empfiehlt daher die AGO Mamma die Planung der Rekonstruktion im interdisziplinären Tumorboard vor einer Mastektomie und die Berücksichtigung der kontralateralen Brust.

Neu hingewiesen wird darauf, die Kombination einer endokrinen Therapie mit ovarieller Suppression bei der jungen Patientin (< 35 Jahre) anzuraten. Nicht durchringen konnte sich die AGO-Kommission Mamma eine duale Blockade mit Trastuzumab + Pertuzumab für alle Patientinnen zu empfehlen, berichtete Janni, sondern als mögliche Option in der adjuvanten Therapie bei N+ und/oder HR-negativ (+), bei N-negativ und HR-positiven gab es nur eine +/- Empfehlung. Es bleibt bei der Empfehlung: Wenn die Indikation zur Chemotherapie aufgrund der Tumorbiologie gegeben ist, sollte eine neoadjuvante Therapie erwogen werden (++). Die dosisdichte Therapie hat jetzt bei HR-positiven/HER2-negativen mit hohem Risiko eine gleichwertige Empfehlung ­bekommen (++).

DEGRO und AGO haben sich in den letzten Jahren immer weiter angenähert und nun gibt es erstmals einen Diasatz zu Empfehlungen zur Strahlentherapie, die keine Fußnoten mehr enthalten, die auf Dissens zwischen DEGRO und AGO hinweisen, betonte Janni. Konsens bestand darin, dass bei Patientinnen mit pCR nach PST, die trotzdem mastektomiert werden mussten, u.U. auf eine Postmastektomie-Bestrahlung verzichtet werden kann.

Zusammengelegt wurden die Kapitel Supportivtherapie und Nebenwirkungsmanagement, da es viele Redundanzen und Querverweisungen gab. Neu ist jetzt die Empfehlung zum Hepatitis B-Screening vor Chemotherapie (+).

Beim lokoregionären Rezidiv und R0-Resektion soll die systemische Therapie berücksichtigt werden, sagte Janni. Ein Update der CALOR-Studie hat eindrucksvoll gezeigt, dass bei den HR-negativen Patientinnen mit Lokalrezidiv die Chemotherapie gesamtüberlebensverlängernd sein kann (+).

Die CDK4/6-Inhibition als neue Option hat sich stark in den Empfehlungen der AGO Mamma niedergeschlagen. Bei den prämenopausalen Patientinnen mit HR-positivem/HER2-negativem mBC erhält auf Grundlage der Daten der MONALEESA-3-Studie die Kombination aus GnRH (Gonadotropin Releasing Hormon)-Analoga + AI/Tam + Ribociclib den höchsten Empfehlungsgrad der AGO (++), die Kombination aus GnRH-Analoga + Fulvestrant + Abemaciclib aufgrund der derzeitigen Datenlage eine (+) Empfehlung. PARP-Inhibitoren sind die neue Hoffnung bei gBRCA1/2. Die AGO empfiehlt stark experimentelle Therapien innerhalb von Studien (++).

Janni erinnerte daran, dass man bei etwa 15% der Patientinnen unter AI-Therapie mit pathologischen Frakturen rechnen muss. Deshalb die Empfehlung, ein klinisches Assess­ment des Osteoporose-Risikos vor Therapie (++) und bei reduzierter Knochendichte eine antiresorptive Therapie durchzuführen (++). Die Ganzhirnbestrahlung rückt immer mehr in den Hintergrund. Eine stereotaktische Bestrahlung kann auch bei mehr als ­3 Hirnmetastasen versucht werden.

Abschließend wies Janni darauf hin, dass der GnRH-Schutz unter Chemotherapie zum Erhalt der Ovarfunktion wenig evidenzbasiert und zur Erhöhung der Schwangerschaftsrate nur bedingt geeignet ist (+/-).


S3-Leitlinie – Was ist neu?

Ziel der S3-Leitlinie ist die systematische Entscheidungsfindung, nicht jede Einzelstudie kann dabei berücksichtigt werden, erklärte Prof. Dr. Achim Wöckel, Würzburg. Die Aktualisierung der S3-Leitlinie war ein Prozess, der sich über 2,5 Jahre hinzog. Mit inkludiert wurde diesmal die Früherkennung.

Geändert haben sich hier die Empfehlungen zu Staging-Untersuchungen, berichtete Wöckel. Um Überdiagnostik zu vermeiden, hat man sich darauf geeinigt, bei Frauen mit höherem Metas­tasierungsrisiko (N+, > T2) und/oder aggressiver Tumorbiologie, klinischen Zeichen, Symptomen und bei geplanter Entscheidung zur systemischen Chemo-/Antikörpertherapie primär ein Staging mit CT-Thorax/Abdomen sowie Skelett­szintigraphie durchzuführen.
 
Video mit Prof. Dr. Achim Wöckel


Operative Therapie

Wichtig für die Prognose ist der Resektionsrand-Status. Ein metrisch definierter Mindestabstand wird aber nicht mehr gefordert. Eine Metaanalyse von Houssami et al. (6) konnte zeigen, dass der Abstand des invasiven Malignoms zum Gesunden keine große Rolle für die Lokalrezidivrate spielt. Beim duktalen Carcinoma in situ (DCIS) bleibt es bei der Empfehlung, dass die Resektionsgrenzen mind. 2 mm betragen sollten, wenn eine adjuvante Radiotherapie angeschlossen wird. Eine ALND soll beim DCIS nicht durchgeführt werden und eine Sentinel-Lymphknoten (SN)-Biopsie nur dann, wenn eine sekundäre SN-Biopsie aus technischen Gründen nicht möglich ist, z.B. bei Ablatio mammae. Ein wichtiger Punkt bei der Mastektomie ist laut Wöckel, dass der Passus multizentrisches und multifokales Mammakarzinom bei der Indikation zur Mastektomie herausgenommen wurde.

Die ALND ist ein Punkt, der uns noch lange beschäftigen wird, sagte Wöckel. Klinisch auffällige, aber bioptisch bisher negative Lymphknoten sollten im Rahmen der SN-Biopsie mitentfernt werden. Bei Patientinnen mit pT1-pT2/cN0-Tumoren, die eine brusterhaltende Operation mit anschließender perkutaner Tangentialbestrahlung erhalten und einen oder 2 positive SN aufweisen, sollte auf eine ALND verzichtet werden. In der vorhergehenden Leitlinie war dies noch eine „Kann“-Option. Bei Patientinnen, die eine PST erhalten und vor und nach der PST einen positiven Nodalstatus aufweisen, soll eine ALND durchgeführt werden. Bei Nachweis ­einer Fernmetastasierung soll auf ein axilläres Staging verzichtet werden.


Strahlentherapie

Die hypofraktionierte Bestrahlung gilt als „State of the Art“. Die konventionelle Bestrahlung versucht man zu clustern. Die Boost-Bestrahlung des Tumorbettes senkt die lokale Rezidivrate in der Brust, ohne dadurch einen signifikanten Überlebensvorteil zu bewirken. Sie soll daher bei ­allen ≤ 50-jährigen Patientinnen und sollte bei > 51-jährigen Patientinnen nur bei erhöhtem lokalen Rückfallrisiko erfolgen (G3, HER2-positiv, triple-negativ, > T1). Eine alleinige Teilbrustbestrahlung als Alternative zur Nachbestrahlung der ganzen Brust kann bei Patientinnen mit niedrigem Rezidivrisiko durchgeführt werden.


Endokrine Therapie

Bei den Empfehlungen zur endokrinen Therapie habe sich wenig geändert. Die wichtigste Aussage laut Wöckel: Eine Patientin mit HR-positivem Mammakarzinom ist entsprechend endokrin zu behandeln. Bei prämenopausalen Patientinnen soll eine Tamoxifen-Therapie für mind. 5 Jahre durchgeführt werden. Bei Einsatz eines AI soll bei der prämenopausalen Frau eine Ovarialsuppression obligat erfolgen. AI – unabhängig davon ob steroidal oder nicht-steroidal – haben bei den postmenopausalen Patientinnen einen klaren Stellenwert.


Chemotherapie

Starker Konsens besteht darin, dass die adjuvante Chemotherapie ein Taxan und ein Anthrazyklin enthalten sollte. Neu ist die Empfehlung, dass 6 Zyklen TC (Docetaxel/Cyclophosphamid) bei einem mittleren klinischen Risiko ­(≤ 3 be­fallene Lymphknoten) eine Alternative darstellen. Berücksichtigt wurden dabei die Ergebnisse der Plan-B-Studie, in der mit einem Anthrazyklin-freien Regime ein vergleichbar gutes onkologisches Ergebnis erzielt werden konnte. Die Ergebnisse der CALOR-Studie haben dazu geführt, dass die System­therapie nach R0-Resektion eines lokoregionären Rezidivs erwogen werden soll.

Als sehr wichtig hob Wöckel die Empfehlungen/Statements zur neo­adjvanten Chemotherapie-Kombination hervor. Viel dazu beigetragen hätten die Leistungen deutscher Studiengruppen. Starker Konsens bestand darin, dass eine neoadjuvante Chemotherapie ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten sollte und bei HER2-positiven Tumoren zusätzlich eine Therapie mit Trastuzumab erfolgen sollte, ergänzt durch Pertuzumab bei HER2-positiven und Hochrisiko­situation. Ebenfalls star­ker Konsens bestand bei dem Statement, dass Platin­salze beim TNBC ­unabhängig vom BRCA-Status die pCR-Rate erhöhen. Vorteil auf das PFS und OS seien nicht abschließend geklärt.

Wöckel wies darauf hin, dass eine Metaanalyse der EBCTCG, die mehr Lokalrezidive nach neoadjuvanter Therapie nachgewiesen hatte, ein Beispiel dafür ist, dass auch jede Metaanalyse kritisch hinterfragt werden muss. Denn analysiert wurden weit zurücklieg­en­de Studien, in denen Chemotherapie-Schemata zum Einsatz kamen, die heute nicht mehr angewendet werden. Auch gibt es keinen Aufschluss darüber, wie operiert wurde. Außerdem stehen heute moderne Konzepte zur Verfügung. Als Beispiel führte Wöckel die GeparSepto-Studie an, in der mit nab-P nicht nur eine verbesserte pCR erreicht werden konnte, sondern die zeigte, dass die pCR sich in ein besseres DFS übertragen lässt. „Mit diesen ­Konzepten bleiben wir sehr klar in der Neo­adjuvanz“, so ­Wöckel abschließend.
 
Video mit Prof. Dr. med. Nadia Harbeck und PD Dr. med. Marc Thill

Kontroverse – CDK4/6-Inhibitoren für alle mit HR-positivem/HER2-negativem mBC upfront?

Nach dem Format „Oxford-Debatte“ diskutierten Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, und PD Dr. Marc Thill, Frankfurt am Main, die Kontroverse zum upfront-Einsatz der CDK4/6-Inhibitoren für alle Frauen mit HR-positivem/HER2-negativem mBC.

PRO: Frau Prof. Dr. Nadia Harbeck, München, vertrat die Meinung, dass alle metastasierten Patientinnen mit einem HR-positiven/HER2-negativen Tumor upfront einen CDK4/6-Inhibitor erhalten sollten. Die Studien PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3 zeigen einheitlich, dass das PFS mit einem CDK4/6-Inhibitor zusätzlich zur endokrinen Therapie im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie etwa verdoppelt werden kann. Im Update der MONARCH-3-Studie konnte ein PFS von median 27 Monaten gezeigt werden. Dies, so Harbeck, wurde bisher mit keiner Substanz in der metastasierten Situation erreicht. Nach Subgruppenanalysen profitieren alle Patienten, auch ­unabhängig vom Alter, krankheitsfreien Intervall oder der Metastasenlokalisation. Die Analyse der PALOMA-2-Studie, die in San Antonio vorgestellt wurde, hat mit ­37 Monaten das längste Follow-up und zeigt eine über die Zeit konstante Hazard-Ratio (HR) von ca. 0,5. Als besonderes Gütekriterium wertete Harbeck das Ergebnis bei Patientinnen mit de novo diagnostiziertem metastasierten Mammakarzinom, bei denen das mediane PFS in der MONALEESA-2 nach 2 Jahren noch nicht erreicht worden war. In der MONALEESA-7-Studie war ein Ansprechen nach 8 Wochen erkennbar. In den anderen Studien sei das Ansprechen erst später evaluiert worden, was die in den Fachinformationen aufgeführte Zeit bis zum Ansprechen von 3 Monaten erklären würde. Harbeck plädierte dafür, die effektivste Therapie zuerst zu geben, und dies seien bei der Patientin mit HR-positivem/HER2-negativem mBC die CDK4/6-Inhibitoren. Deren Nebenwirkungen bezeichnete Harbeck als klinisch gut beherrschbar, die Lebensqualität bliebe erhalten und die Symptomlinderung sei besser als mit alleiniger endokriner Therapie.

CONTRA: PD Dr. Marc Thill, Frankfurt am Main, stellte zur Diskussion, ob das PFS tatsächlich der richtige Endpunkt sei, denn validierte Studienendpunkte seien das OS, Lebensqualität und Sicherheit, wohingegen das PFS lediglich einen Surrogatendpunkt darstelle. Die Studien PALOMA-1 wie auch MONALEESA-2 konnten trotz einer HR von ca. 0,5 für das PFS keinen Vorteil im OS nachweisen. Zu bedenken gab Thill auch die hohe Neutropenie-Rate unter CDK4/6-Inhibition, die ein sehr umfangreiches Monitoring notwendig macht. Auch die hohe Rate an Diarrhoe unter Abemaciclib könnte sehr belastend sein für die Patientin. Insgesamt vertrat Thill die Auffassung, dass es eine „one-size-fits-all“- Therapie nicht geben könne. Es sei immer notwendig, das individuelle Risiko abzuschätzen, z.B. rezidivfreies Intervall, Metastasenlokalisation, Tumorload, klinisch-pathologische Parameter, Ki-67, Tumortyp, Vortherapie, Komorbiditäten, Lebensbedingungen und die häusliche Situation. In manchen Situationen sei ein schnelles Therapieansprechen notwendig. Auf nab-P sei z.B. mit einem Ansprechen nach RECIST-Kriterien bereits nach median 6 Wochen zu  rechnen. Auf der anderen Seite haben Patientinnen mit „bone-only“-Metastasen i.d.R. eine gute Prognose und für sie mag eine alleinige endokrine Therapie ausreichend sein.


Studien 2018: Konsequenzen für die klinische Praxis

Den Auftakt machte die Vorstellung von 2 Studien mit nab-P in der Adjuvanz von Prof. Dr. Andreas Schneeweiss, Heidelberg, und Prof. Dr. Sherko Kümmel, Essen.

„Die GeparNuevo-Studie kann eine Tür für eine völlig neue Therapie beim triple-negativen Mammakarzinom öffnen“, sagte Schneeweiss. GeparNuevo prüft als erste Studie weltweit die Zusatzblockade des Checkpoints PD-L1 mit Durvalumab in Kombination mit der Standardchemotherapie aus nab-P gefolgt von EC (Epirubicin/Cyclophosphamid). Diese Studie wird zum ersten Mal zeigen, ob der primäre Endpunkt – eine höhere pCR-Rate – durch den zusätzlichen Checkpoint-Inhibitor erreicht und verbessert werden kann.

Mit viel Spannung erwartet wird die GeparX-Studie, eine gemeinsame Studie der AGO breast und der GBG, in der geprüft wird, ob der RANKL-Inhibitor Denosumab als Ergänzung zu einer neoadjuvanten Therapie mit nab-P zu einer Erhöhung der pCR-Rate führen und das Outcome insgesamt verbessern kann, berichtete Kümmel. In einer retrospektiven Analyse von 601 Patientinnen in der GeparTrio-Studie wurde der Nachweis erbracht, dass eine erhöhte Expression von RANK bei 14,5% der mit TAC (Docetaxel/Doxorubicin/Cyclophosphamid) behandelten Patienten vorlag und Patientinnen mit einer hohen RANK-Expression hinsichtlich pCR, DFS und OS ein schlechteres Outcome hatten. GeparX ist eine multizentrische, prospektive, 2x2 randomisierte, offene Phase-IIb-Studie. Geprüft werden 2 verschiedene Schemata von nab-P (125 mg/m2 wöchentlich 12x gefolgt von EC oder 124 mg/m2 d1,8,q22 gefolgt von EC mit und ohne Denosumab).

Die Studie BrighTNess beantwortete Prof. Dr. Michael Untch, Berlin, zufolge eine der wichtigsten Fragen in der Therapie des TNBC. Die randomisierte Phase-III-Studie wies nach, dass die pCR-Rate durch die Addition von Velaparib (V) und Carboplatin (Cb) zu Paclitaxel (P) gefolgt von AC (Adriamycin/­Cyclophosphamid) die pCR signifikant verbessert wird im Vergleich zu Paclitaxel gefolgt von AC (53,2% vs. 31,0%, p<0,001). Die Verbesserung der pCR beruhte allein auf der Zugabe von Carboplatin, da kein zusätzlicher Effekt von Velaparib nachgewiesen werden konnte (V + Cb + P vs. Cb + P: 53,2% vs. 57,5%, p=0,36). Die höhere pCR durch Addition von Carboplatin war unabhängig vom gBRCA-­Mutationsstatus (7).

Ein Beispiel dafür, wie gut durchdachte Studienkonzepte schnell zu vielen Ergebnissen führen können, sind die ADAPT-Studien, betonte Prof. Oleg Gluz, Mönchengladbach. Eine große Frage bei Patientinnen mit HR-positivem Brustkrebs wird bleiben: Welche Frauen brauchen eine Chemotherapie, bei welchen kann man darauf verzichten. In der ADAPT-HR-positiv/HER2-negativ-­Studie wird ein frühes Therapieansprechen in die Therapieentscheidung mit einbezogen. Alle HR-positiven Patientinnen erhalten eine 3-wöchige endokrine Induktionstherapie sowie eine sequenzielle Bewertung des Recurrence-Scores (RS) mit Oncotype DX und von Ki-67. Studien wie z.B. POETIC hatten gezeigt, dass Patientinnen mit primär hohem Ki-67, bei denen es während 2-wöchiger endokriner Therapie zu einem Abfall des Ki-67 kommt ein vergleichbares Ergebnis haben wie Patientinnen mit primär niedrigem Ki-67. Patientinnen in ADAPT HR-positiv/HER-negativ mit nied­­rigem RS (< 12) bekommen nach der Operation unabhängig vom Nodal­status eine alleinige endokrine Therapie. Bei einem RS von > 25 oder 4 positiven Lymphknoten erhalten sie dosisdicht Paclitaxel gefolgt von EC oder nab-P 125 mg/m2 wöchentlich gefolgt von EC. Liegt der RS im mittleren Bereich, so wird die Therapieentscheidung anhand des Ki-67-Abfalls unter endokriner Therapie getroffen. Fällt der Ki-67 während endokriner Therapie auf unter 10, so bekommt die Patientin nur eine endokrine Therapie, auch bei primär hohem Ki-67. Patientinnen ohne gutes Ansprechen auf die endokrine Therapie erhalten die Chemotherapie.

Die post-neoadjuvante Therapie wird immer spannender, sagte Prof. Dr. Toralf Reimer, Rostock. Sie betrifft in der Regel Patientinnen mit non-pCR nach neoadjuvanter Therapie. Die Datenlage sei allerdings spärlich im Vergleich zur neo- oder adjuvanten Therapiesituation und aktuelle Leitlinien seien wenig hilfreich. Die Phase-III-Studie PENELOPE-B (NCT01864746) evaluiert den CDK4/6-Inhibitor Palbociclib als post-neoadjuvante Therapie über ein Jahr zusätzlich zur Standard-Hormon­therapie bei 1.250 Patientinnen mit HR-positiven/HER2-negativen Mammakarzinomen mit einer non-pCR nach neo­adjuvanter Chemotherapie und hohem Rückfallrisiko. Das Rückfall­risiko wird anhand des CPS-EG-Scores (pretreatment Clinical stage, post-treatment Pathologic Stage (8), Estrogen receptor status, nuclear Grade) ermittelt. Patientinnen mit einem CPS-EG-Score 3 oder 2, wenn ypN+ nach neoadjuvanter Chemotherapie, konnten in die Studie eingebracht werden. Sie erhalten Palbociclib 125 mg 1x tägl. p.o. d1-21, q29 über 12 Zyklen oder Placebo zur begleitenden endokrinen Therapie. Die meisten Patientinnen wurden in Deutschland rekrutiert, die erste Patientin in 2014, die letzte im Dezember 2017. Die Rekrutierung ist abgeschlossen. Primärer Studienendpunkt ist der Vergleich des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS).

Die inzwischen geschlossene randomsierte, multizentrische, offene Phase-III-Studie KATHERINE untersucht Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab Emtansin im Vergleich zu Trastuzumab als post-neoadjuvante Therapie bei Patientinnen mit HER2-positivem primären Brustkrebs und einer non-pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie + Trastuzumab. Es wurden 1.487 Patientinnen rekrutiert. Primäres Studienziel ist das 3-Jahres-iDFS.

Beide Studien sind Zulassungsstudien, betonte Reimer. Wenn sie positiv ausfallen, dann ist mit einer Zulassung für diese Konzepte zu rechnen.

Die OlympiA-Studie, vorgestellt von Dr. Rachel Würstlein, München, ist ebenfalls in der Adjuvanz und Post-Neoadjuvanz angesiedelt. Die randomisierte, doppelblinde, zweiarmige, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie untersucht Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patientinnen mit gBRCA1/2-Mutation und Hochrisiko HER2-negativem primären Brustkrebs, welche die lokale Behandlung und neo­adjuvante oder adjuvante Chemotherapie abgeschlossen haben. Die Patientinnen werden 1:1 randomisiert und erhalten Olaparib 300 mg 2x tägl. 12 Monate oder Placebo. Primäres Zielkriterium ist das DFS nach Behandlung mit Olaparib (iDFS). Sekundäre Zielkriterien: OS, fernmetastasenfreies Überleben (DDFS), Inzidenz von neu auftretendem invasiven primären Brustkrebs und/oder epithelialem Ovarial­karzinom. Die Lebensqualitätsanalyse ist integriert.

In der CONVENIANCE-Studie wird ein Medizinprodukt getestet, berichtete Dr. Norbert Marschner, Freiburg. Es handelt sich um einen „On-body Injector“, mit dem Pegfilgrastim subkutan injiziert wird. Rationale ist, dass normalerweise nach Chemotherapie am nächsten Tag ein Arztbesuch notwendig ist für die Injektion des Wachstumsfaktors. Der Injektor bietet die Chance, dass kein zusätzlicher Arztbesuch notwendig ist und eine Chemotherapie auch an einem Freitag durchgeführt werden kann. Der „On-body Injector“ ist ein kleiner, leichter, batteriebetriebener Einweginjektor, der an Arm oder Bauch befestigt wird zur automatischen subkutanen Injektion von Medikamenten nach definierter Zeitspanne (24 h). 400 Patienten (1. Kohorte: primäres Mammakarzinom; 2. Kohorte: high grade Non-Hodgkin-Lymphom) in 50 Zentren werden in die randomisierte, interventionelle MPG-Studie eingeschlossen. Primäres Ziel ist die Patientenpräferenz. Pegfilgrastim wird alternierend per Injektor oder Spritze gegeben.

Die Phase-III-Studie ATTILA vergleicht das Trastuzumab-Biosimilar (Kanjinti®) + Pertuzumab mit Vinorelbin oder Docetaxel als Erstlinientherapie für HER2-positiven fortgeschrittenen Brustkrebs. Studienleiterin ist Dr. Anja Welt, Essen. Standard beim HER2-positiven mBC ist Docetaxel kombiniert mit Trastuzumab + Pertuzumab. Die Kombination ist hoch­effektiv, aber auch toxisch. Die HERNATA-Studie hat gezeigt, dass ein Taxan-freies Regime mit Vinorelbin möglich ist, ohne Einbußen im OS und PFS, und gleichzeitig deutlich besser verträglich ist. Primärer Endpunkt dieser Studie ist die QoL. Sekundäre Endpunkte sind PFS, OS, ORR, CBR, Sicherheit, Verträglichkeit, QoL, gesundheitsökonomische Parameter. Es sollen 264 Patienten aus 40 Zentren eingeschlossen werden.

Patientinnen mit TNBC haben ein höheres Rezidivrisiko und die Prognose des metastasierten TNBC ist schlecht. Effektive Substanzen sind deshalb möglichst früh einzusetzen, erklärte Prof. Dr. Christian Jackisch, Offenbach. 3 Studien im Studienprogramm ­IMpassion (130, 131, 132) untersuchten bei Patientinnen mit metastasiertem TNBC den PD-L1-Inhibitor Atezolizumab mit unterschiedlichen Chemotherapiepartnern. In der doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie IMpassion130 wird Atezolizumab mit nab-P kombiniert und in der Erstlinientherapie eingesetzt. Die Rekrutierung von 900 Patientinnen mit mTNBC ist bereits abgeschlossen. Die IMpassion-Studien werden neue Therapiemöglichkeiten aufzeigen, davon ist Jackisch überzeugt. Die bisherigen Daten motivieren, doch müsse man sich auch intensiv mit neuen Toxizitäten befassen.

„Die Immuntherapie allein ist nicht das Allheilmittel“, sagte Prof. Dr. Peter Fasching, Erlangen. Vielmehr müsse man sich überlegen, welche Kombinationen möglich sind, um ein maximales Ergebnis zu erzielen. NeoImmunoboost ist eine offene, neo­adjuvante, einarmige Phase-II-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit nab-P gefolgt von Pembrolizumab in Kombination mit ECs bei Patientinnen mit TNBC. In GeparSepto wurde gezeigt, dass mit nab-P ein größerer Effekt als mit sb-P erzielt wird und auch keine Kortisonrämedikation mit ­nab-P notwendig ist. Daher, so Fasching, ist nab-P wahrscheinlich der bessere Kombi­partner für die Immuntherapie. Das Studienprotokoll wurde zusammen mit der AGO-B entwickelt. Die Patientinnen erhalten 12x nab-P wöchentlich, gefolgt von EC, dazu Pembrolizumab 200 mg/kg q3w. Eingeschlossen werden 50 Patientinnen mit TNBC (> 1,5 cm) mit Indikation zur neoadjuvanten Therapie. Es gibt ein ausgeprägtes trans­lationales Begleitprogramm.

In die einphasige RIBECCA-Studie, über die Prof. Achim Wöckel, Würzburg, berichtete, konnten Patienten mit fortgeschrittenem HR-positiven/HER2-negativen Mammakarzinom ein­geschlossen werden, die keine Vor­therapie mit CDK4/6-Inhibitoren oder mTOR-Inhibitoren hatten. Männer oder postmenopausale Frauen (n=350) erhielten Ribociclib 600 mg (21 days on/7off + Letrozol 2,5 mg qd) als Erstlinientherapie oder als spätere Therapielinien (n=150). Primärer Endpunkt ist die CBR nach 6 Monaten, sekundäre Endpunkte sind PFS, Sicherheit, OS, QoL. Explorative Endpunkte: Biomarker, Einfluss auf das Immunsystem. ­Studienstart war Oktober 2016.

Die Folgestudie RIBANNA ist eine Versorgungsforschungsstudie. Hier besteht die Möglichkeit, alle Patientinnen mit HR-positivem mBC einzuschließen, nicht nur diejenigen, die mit Ribociclib + AI firstline behandelt werden, sondern auch Patientinnen, die mit endokriener Therapie oder Chemotherapie firstline behandelt werden. Primärer Endpunkt ist das PFS in der Routineanwendung. Sekundäre Zielparameter: sequenzielles PFS, Zeit bis zum Therapieversagen, Zeit bis zur ersten Chemotherapie, bis zur nächsten Therapie, OS, Sicherheit und Verträglichkeit, Adhärenz und QoL. Die Beobachtungsphase dauert 7 Jahre.


 
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Dr. rer. nat. Anita Schweiger; Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. Nadia Harbeck, München; Prof. Dr. Christian Jackisch, Offenbach; Prof. Dr. Michael Untch, Berlin.
Quelle: Mammakarzinom – Gipfelstürmer 6, 27.-28.04.2018, München.
Literatur:
(1) Schneeweiss A et al. SABCS 2017 GS3-05.
(2) Yee D et al SABCS 2017 GS3-08.
(3) Gray R et al. SABCS 2017 GS1-01.
(4) Bardia A et al. SABCS GS1-07.
(5) Litton JK et al. SABCS 2017 G56-07.
(6) Houssami N et al. Ann Surg Oncol 2014; 21(3):p717-30.
(7) Geyer CE et al. ASCO 2017, Abstract 514.
(8) Mittendorf EA et al. J Clin Oncol 2011:29(15):1956-62.
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