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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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29. Dezember 2012

Geriatrische Onkologie: Aktuelle Studien

U. Wedding, Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin II, Abteilung Palliativmedizin, Jena.

Aufgrund der demografischen Entwicklung und des altersabhängigen Anstiegs der Inzidenzrate der malignen Erkrankungen, stehen diese berechtigterweise im Fokus. Nationale und internationale Fachgesellschaften empfehlen zwar bereits seit einigen Jahren die Integration eines Geriatrischen Assessments in die Behandlung alter Patienten mit Krebserkrankungen, das Ausmaß der Umsetzung in die klinische Praxis ist allerdings bisher gering. Zwar wird die Notwendigkeit klinischer Studien für alte Patienten mit Krebserkrankungen anerkannt. Tatsächlich hat sich aber an der mangelnden Rekrutierung wenig geändert. Allerdings sind aktuell Studien auf den Weg gebracht worden, die speziell für sehr alte Patienten und Patienten mit Einschränkungen im Geriatrischen Assessment ausgelegt sind. Es ist daher sinnvoll, aktuell einen Überblick über diese Entwicklungen zu geben.

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Geriatrisches Assessment

In der Geriatrie ist die Durchführung eines Geriatrischen Assessments Bestandteil der klinischen Routineversorgung. Dies wird zwar von nationalen und internationalen Fachgesellschaften für die Onkologie auch empfohlen (1-4), die tatsächliche routinemäßige Anwendung ist aber eher die Ausnahme als die Regel.

Zwei wesentliche Hindernisse auf dem Weg, auch in der Onkologie das Geriatrische Assessment in der klinischen Routine einzusetzen, sind der Mangel an Daten, die den Einsatz unterstützen, und die Zeit, die zur Durchführung erforderlich ist, sodass kurze Screeningverfahren favorisiert werden. Beide Themen sind in kürzlich publizierten systematischen Übersichtsarbeiten adressiert worden. Der erste Punkt wurde von Puts et al. analysiert (5), der zweite von Hamaker et al. (6).

Puts et al. identifizierten 73 Studien, die den Stellenwert eines Geriatrischen Assessments in der Onkologie untersuchten. Insgesamt waren die publizierten Arbeiten nur von geringer bis mäßiger Qualität. Eine Reihe von Studien untersuchte primär psychometrische Eigenschaften von Assessmentverfahren. Nur ein geringerer Teil ging auf den prognostischen Stellenwert ein.

• Das Geriatrische Assessment ist durchführbar und praktikabel, der durchschnittliche Zeitaufwand betrug 10-45 Minuten.

• 6 von 9 Studien, die den Stellenwert des Assesments auf die Assoziation mit dem Auftreten von Toxizitäten im Rahmen der Chemotherapie untersuchten, fanden eine signifikante Assoziation.

• 8 von 16 Studien, die den Stellenwert des Assessments auf die Assoziation mit der Mortalität untersuchten, fanden eine signifikante Assoziation.

• 2 von 4 Studien, welche die Relevanz des Assessments im Rahmen von onkologischen Therapieentscheidungen untersuchten, beschrieben in 40-50% der Fälle eine Änderung der Therapieentscheidung, basierend auf Ergebnissen des Geriatrischen Assessments.

Insgesamt gelangen die Autoren zu der Schlussfolgerung, dass das Geriatrische Assessment durchführbar und praktikabel ist, dass der Stellenwert im Rahmen von Therapieentscheidungen aber weiter untersucht werden muss (5).

Kritisch anzumerken ist, dass der Stellenwert  vieler diagnostischer Verfahren, wenn sie mit den Kriterien einer systematischen Übersichtsarbeit untersucht werden, schlecht abgesichert ist - was nicht heißt, dass eine solche Untersuchung für das Geriatrische Assessment nicht erfolgen muss, sondern was lediglich den hohen Bewertungsrahmen der systematischen Übersichtsarbeit betont.

Hamaker et al. analysierten den Stellenwert von 7 Screening-Verfahren zur Prädiktion von „Frailty“. Ziel von Screening-Verfahren ist es, das zeitaufwendige Assessment nur bei jenen Patienten durchzuführen, die im umfassenden Assessment Einschränkungen haben werden, und zu diesem Zweck durch ein Screening-Verfahren rasch Patienten ohne Einschränkungen im umfassenden Assessment identifizieren zu können, um bei diesen auf das ressourcenverbrauchende Assessment verzichten zu können.

Im Einzelnen wurden 7 Screening-Verfahren identifiziert, für die 14 Publikationen vorlagen. Folgende Verfahren wurden untersucht: VES-13 (7), G8 (8), TRST 1+ (9), GFI (10), Fried Frailty Criteria (11), Barber (12) und abbreviated CGA (13). Die jeweilige Sensitivität und Spezifität sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Insgesamt betrug der negative prädiktive Wert der Verfahren ca. 60%, sodass die Schlussfolgerung der Autoren war, dass Screening-Verfahren derzeit nicht zum routinemäßigen Einsatz geeignet sind und die Patienten einem umfassenden Assessment zugeführt werden sollten (6).
 

Tab. 1: Screening-Verfahren zur Prädiktion von „Frailty“ in der Behandlung alter Patienten mit onkologischen Erkrankungen.
VES-13=Vulnerable Elders Survey 13; G8=Geriatric 8; TRST 1+=Triage Risk Screening Tool; GFI=Groningen Frailty Index; CGA=Comprehensive Geriatric Assessment.
 

Kritisch zu bewerten ist, dass das Zielkriterium „Frailty“ aus der Geriatrie abgeleitet ist und bisher für die Fragestellungen im Rahmen onkologischer Therapien, v.a. für die Fragen, ob der Patient die Therapie ohne schwerwiegende Nebenwirkungen überstehen wird, sie nicht vorzeitig abbrechen muss und ob seine Selbstständigkeit erhalten bleibt, nicht validiert wurde.

Eine Studie sei gesondert erwähnt, die FOCUS-2 Studie, weil sie am Beispiel von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom zeigt, dass auch alte Patienten effektiv in klinische Studien eingeschlossen werden können und dadurch wesentliche klinische Fragen beantwortet werden können (14). Sie untersucht in einem 2x2 faktoriellen Design zwei Fragen: (1) ob bei Patienten, die vom behandelnden Arzt als nicht fit für eine primäre nicht-dosis-adaptierte Kombinationschemotherapie angesehen wurden, die Monotherapie (entweder Capecitabin oder infusionales 5-FU) einer dosisadaptierten Kombinationschemotherapie (Oxaliplatin entweder mit Capecitabin oder mit infusionalem 5-FU) nicht unterlegen ist und ob (2) eine orale Chemotherapie mit Capecitabin einem infusionalen 5-FU gegenüber nicht unterlegen ist. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) für die Addition von Oxaliplatin und die Lebensqualität nach 12 Wochen für die Gabe von Capecitabin.
 

Tab. 2: Empfehlungen zur Besserung der Information über den Nutzen onkologischer Therapien für alte Patienten (18).
 

Das mediane Alter der Patienten betrug 74 Jahre (Spanne: 35-87 Jahre), 43% waren älter als 75 Jahre, 13% älter als 80 Jahre. Bei 29% der Patienten ergab sich ein WHO-Performance-Status von 2, bei 50% von 1; lediglich 21% wiesen einen Wert von 0 auf. Diese Angaben zeigen, dass tatsächlich eine ältere Studienpopulation rekrutiert werden konnte. Die Autoren führten als neuen Endpunkt die „overall treatment utility“ (OTU) ein. Er dient sowohl zur Bewertung der Effektivität als auch der Tolerabilität und berücksichtigt die Patienten- und Arzteinschätzung.

Primär erfolgte eine Dosisreduktion auf 80%, bei 37% der Patienten wurde nach 6 Wochen die Dosis erhöht. Der Verzicht auf Oxaliplatin bei alten, nicht fitten Patienten ist zwar mit einer geringeren Remissionsrate, nicht aber mit einem kürzeren PFS oder Gesamtüberleben verbunden. Signifikant höhere Grad-3-Toxizitäten fanden sich bei den Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt wurden, für Diarrhöen, Neuropathien und das Hand-Fuß-Syndrom. Die Rate an allen Grad-3/4-Toxizitäten war allerdings nicht erhöht. Entsprechend war nach 12 Wochen die globale Lebensqualität bei Patienten, die nicht mit Oxaliplatin behandelt wurden, zu einem größeren Anteil verbessert als bei Patienten, denen Oxaliplatin appliziert wurde. Allerdings war der Anteil der Patienten mit guter OTU in den Studienarmen mit Oxaliplatin-Gabe höher. Ein 5-FU-Infusionsregime ist im Vergleich zu Capecitabin mit geringeren Nebenwirkungen assoziiert. Die geringere Toxizitätsrate ist allerdings nicht mit einer höheren Rate an Patienten mit verbesserter Lebensqualität verbunden. Auch bezüglich der OTU fanden sich beim Vergleich von 5-FU mit Capecitabin keine Unterschiede.

Die 5-FU-basierte Infusionstherapie sollte als Standardtherapie für diese wichtige Population von alten Patienten gelten, die vom behandelnden Arzt als nicht fit für eine Standardkombinationstherapie eingestuft werden (15).

Klinische Studien

Häufig liegt das mediane Alter der in die Studie eingeschlossenen Patienten ca. 10 Jahre unter dem Alter der Patienten in der Gesamtbevölkerung die erkrankt sind (16). Inwieweit sich die Daten dieser Studien auf die tatsächliche Situation des klinischen Alltags übertragen lassen, bleibt kritisch zu bewerten. Nicht selten werden Subgruppenanalysen alter Patienten, die in klinische Studien eingeschlossen wurden, präsentiert, um die Sicherheit und Effektivität des in der Studie evaluierten Vorgehens auch für alte Patienten zu zeigen. Die Aussagekraft bleibt aber auf diejenigen - oft hoch selektonierten - alten Patienten beschränkt, die in die klinische Studie eingeschlossen wurden.

Auch Zulassungsbehörden betont exemplarisch die EMA (European Medical Agency) aktuell die Notwendigkeit im Rahmen von Zulassungen neuer Medikamente, alte Patienten adäquat zu berücksichtigen (17).

Scher und Hurria analysierten, ob sich die Situation des Einschlusses alter onkologischer Patienten in Studien, die zur Zulassung eines Medikaments führten, in den letzten 10 Jahren verbessert hat (18). Das Urteil ist ernüchternd.

Nachfolgend werden 3 klinische Studien dargestellt, die dazu beitragen sollen, für eine Gruppe von alten Patienten Behandlungen zu etablieren, die bisher in klinischen Studien nicht berücksichtigt wurden. Hauptfokus sind die über 80-jährigen Patienten sowie die 70-79-Jährigen mit Einschränkungen im Assessement.

In Konsequenz der FOCUS-2-Studie untersucht eine aktuelle Studie der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) den Stellenwert einer Addition eines EGFR-Antikörpers zu einer inusionalen 5-FU-basierten Therapie bei Patienten mit K-RAS-Wildtyp. Eingeschlossen werden Patienten in einem Alter von 80 Jahren und älter bzw. Patienten im Alter von 70-79 Jahren mit Einschränkungen im Assessment in mindestens 1 von 10 ADL-Aktivitäten oder 2 von 8 IADL-Aktivitäten oder einem Charlson-Score von mehr als 2. Das Design ist in Abbildung 1 wiedergegeben. Der Studienbeginn wird für das 1. Quartal 2013 erwartet.
 

Abb. 1: Design der EORTC 40085-75083 Studie.

 

Die BRENDA-Studie der DSHNHL ist für Patienten mit aggressivem CD20-positiven B-Zell-Lymphom entwickelt worden, die nicht fit für eine R-CHOP-Therapie sind. Bei ihnen wird im Rahmen einer prospektiven nicht-randomisierten multizentrischen Studie der Stellenwert einer Therapie mit Rituximab und Bendamustin evaluiert. Das Design ist in Abbildung 2 wiedergegeben. Der Studienbeginn war in der zweite Jahreshälfte 2012.

Für die erste Jahreshälfte 2013 wird der Beginn einer Studie für Patienten mit fortgeschrittenem follikulären Lymphom erwartet, die nicht fit für eine Standardtherapie sind. In einer randomisierten Studie wird eine Rituximab-Monotherapie mit der Kombination von Rituximab und Bendamustin verglichen. Die Studie wird gemeinsam von der GLSG, der OSHO und der STiL durchgeführt.
 

Abb. 2: Design der BRENDA-Studie der DSHNHL.
*Bei Residualbefund nach initialem Bulk. R=Rituximab, Benda=Bendamustin, CR=Komplette Remission, PR=Partielle Remission, SD=Stabile Erkrankung, PD=Krankheitsprogression, RTX=Radiotherapie

Fazit

In jüngster Zeit sind eine Reihe von wissenschaftlichen Arbeiten zum Stellenwert des Geriatrischen Assessments im Rahmen der Betreuung alter Patienten mit Krebserkrankungen publiziert worden. Außerdem stehen mittlerweile eine Reihe von Studien zur Verfügung, um jene Population alter Krebspatienten rekrutieren, die bisher nicht in randomisierten klinischen Studien berücksichtigt wurden. Ziel muss es sein, für diese in den nächsten Jahrzehnten an Zahl deutlich zunehmenden Gruppe rationale Behandlungsstrategien zu entwickeln, die der individuellen Situation Rechnung tragen.
 



 

PD Dr. med. Ulrich Wedding

Universitätsklinikum Jena
Klinik für Innere Medizin II
Abteilung Palliativmedizin
Erlanger Allee 101
07747 Jena

Tel.: 03641/939 2201
Fax: 03641/939 2202
E-Mail: ulrich.wedding@med.uni-jena.de


Abstract

U. Wedding, Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin II, Abteilung Palliativmedizin, Jena


The demographic changes and the age associated increase in incidence rates will result in an increasing number of elderly patients with cancer. They deserve a special attention. National and international scientific societies support the use of a geriatric assessment as part of a qualified care for elderly cancer patients. Recent publications address this area of research and are reported within this article. In addtion clinical trials are now available for this group of patients, who have not been included in clinical trials in the past. It is the aim, to base treatment of elderly patients on solid scientific data and to aknowledge the invidiual needs of the patients.

Keywords: geriatric assessment, elderly cancer patients


Literaturhinweise:
(1) Extermann M, Aapro M, Bernabei R, et al. Use of comprehensive geriatric assessment in older cancer patients: recommendations from the task force on CGA of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG). Crit Rev Oncol Hematol, 2005. 55(3):241-52.
(2) Friedrich C, Kolb G, Wedding U, et al. Comprehensive geriatric assessment in the elderly cancer patient. Onkologie, 2003. 26(4):355-60.
(3) Pallis AG, Fortpied C, Wedding U, et al. EORTC elderly task force position paper: approach to the older cancer patient. Eur J Cancer, 2010. 46(9):1502-13.
(4) Pallis AG, Wedding U, Lacombe D, et al. Questionnaires and instruments for a multidimensional assessment of the older cancer patient: what clinicians need to know? Eur J Cancer, 2010. 46(6):1019-25.
(5) Puts MT, Papoutsis A, Springall E, et al. A systematic review of unmet needs of newly diagnosed older cancer patients undergoing active cancer treatment. Support Care Cancer, 2012. 20(7):1377-94.
(6) Hamaker ME, Jonker JM, de Rooij SE, et al. Frailty screening methods for predicting outcome of a comprehensive geriatric assessment in elderly patients with cancer: a systematic review. Lancet Oncol, 2012. 13(10):e437-44.
(7) Saliba D, Orlando M, Wenger NS, et al. Identifying a short functional disability screen for older persons. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2000. 55(12):M750-6.
(8) Bellera CA, Rainfray M, Mathoulin-Pelissier S, et al. Screening older cancer patients: first evaluation of the G-8 geriatric screening tool. Ann Oncol, 2012. 23(8):2166-72.
(9) Meldon SW, Mion LC, Palmer RM, et al. A brief risk-stratification tool to predict repeat emergency department visits and hospitalizations in older patients discharged from the emergency department. Acad Emerg Med, 2003. 10(3):224-32.
(10) Slaets JP. Vulnerability in the elderly: frailty. Med Clin North Am, 2006. 90(4):593-601.
(11) Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2001. 56(3):M146-56.
(12) Molina-Garrido MJ, Guillen-Ponce C. Comparison of two frailty screening tools in older women with early breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol, 2011. 79(1):51-64.
(13) Overcash JA, Beckstead J, Moody L, et al. The abbreviated comprehensive geriatric assessment (aCGA) for use in the older cancer patient as a prescreen: scoring and interpretation. Crit Rev Oncol Hematol, 2006. 59(3):205-10.
(14) Seymour MT, Thompson LC, Wasan HS, et al. Chemotherapy options in elderly and frail patients with metastatic colorectal cancer (MRC FOCUS2): an open-label, randomised factorial trial. Lancet, 2011. 377(9779):1749-59.
(15) Wedding U, Nitschmann S. Chemotherapie bei älteren, gebrechlichen Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. Internist, 2012. in press.
(16) Lewis JH, Kilgore ML, Goldman DP, et al. Participation of patients 65 years of age or older in cancer clinical trials. J Clin Oncol, 2003. 21(7):1383-9.
(17) Cerreta F, Eichler HG, Rasi G. Drug policy for an aging population - the European Medicines Agency‘s geriatric medicines strategy. N Engl J Med, 2012. 367(21):1972-4.
(18) Scher KS, Hurria A. Under-representation of older adults in cancer registration trials: known problem, little progress. J Clin Oncol, 2012. 30(17):2036-8.

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