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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Februar 2012

Für die Erstlinientherapie des Ovarialkarzinoms gibt es einen neuen Standard

Interview mit Prof. Dr. med. Barbara Schmalfeldt, München

Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hat vor kurzem Bevacizumab für die Primärtherapie des fortgeschrittenen epithelialen Ovarialkarzinoms in den FIGO-Stadien IIIB bis IV zugelassen. Bevacizumab wird in der Dosierung 15 mg/kg alle drei Wochen initial zur Standardchemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel und anschließend kontinuierlich als Monotherapie über insgesamt 15 Monate oder bis zur Progression verabreicht. Basis für die Zulassung waren die Ergebnisse der amerikanischen Studie GOG 0218 und der europäischen Studie ICON7, die eine Effektivität von Bevacizumab in Kombination mit Standardchemotherapie und als Erhaltungstherapie zeigen konnten. Der Vorteil im progressionsfreien Überleben betrug 3,8 Monate in der GOG-0218-Studie durch eine Erhaltungstherapie über 15 Monate und 2,4 Monate in der ICON7-Studie durch eine Erhaltungstherapie über 12 Monate.
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0 Frau Professor Schmalfeldt, wie bewerten Sie die Zulassung von Bevacizumab für die Erstlinientherapie des Ovarialkarzinoms?

Seit langem konnte durch eine Therapiestudie ein Vorteil im progressionsfreien Überleben durch die Hinzunahme eines Biologicals zum Standard Carboplatin/Paclitaxel nachgewiesen werden. Dies stellt eine neue Option für die Patientinnen dar. Der Vorteil im progressionsfreien Überleben von 3,8 und 2,4 Monaten erscheint zwar relativ moderat für eine um 15 und 12 Monate längere Therapie. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass in die amerikanische GOG-0128-Studie viele Patientinnen mit ungünstiger Prognose eingeschlossen waren, etwa zwei Drittel waren nicht optimal operiert worden und hatten eine dementsprechend kurze progressionsfreie Überlebenszeit. Diese Studie war dreiarmig und verglich den Standard Carboplatin/Paclitaxel mit zwei experimentellen Armen. In einem Arm wurde Bevacizumab ausschließlich zur Chemotherapie dazu gegeben und im anderen Arm Bevacizumab zusätzlich als Erhaltungstherapie über 15 Monate in einer Dosierung von 15 mg/kg KG.

In der europäischen ICON7-Studie wurde die Erhaltungstherapie mit Bevacizumab über 12 Monate in einer niedrigeren Dosierung von 7,5 mg/kg KG eingesetzt. Auch das Patientinnenkollektiv setzte sich anders zusammen. Hier waren Patientinnen aller FIGO-Stadien eingeschlossen – frühe Stadien mit hohem Risiko (FIGO Stadium I oder IIA, klarzellige oder Grad-3-Tumoren) oder fortgeschrittene Stadien (FIGO IIB-IV, alle Grade und histologischen Subtypen). 74% hatten einen Tumorrest kleiner als 1 cm. Insgesamt war das Kollektiv in dieser Studie also prognostisch günstiger. Auch in dieser Studie ist ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt worden, obwohl der Effekt kleiner war als in der amerikanischen Studie.

Des Weiteren zeigte eine Subgruppenanalyse, dass bei Patientinnen mit großem Tumorrest der Effekt am größten war. Hier bestand sogar ein Unterschied im Gesamtüberleben von fast 8 Monaten, und da wird es richtig spannend. Die letzte Neuerung beim Ovarialkarzinom war 1996 die Einführung des Taxans und hat damals einen Überlebensvorteil von 12 Monaten im Gesamtüberleben gebracht.

Heißt das im Umkehrschluss, dass Patientinnen mit kleinem Tumorrest einen geringeren Vorteil von Bevacizumab haben?

Jetzt zu sagen, dass Bevacizumab bei Patientinnen mit kleinem Tumorrest keinen Vorteil bringt, ist verfrüht. Man muss im Auge behalten, dass es sich um Analysen nach einer medianen Beobachtungszeit von 17 Monaten handelt. Zu diesem Zeitpunkt haben die Patientinnen mit Tumorrest < 1 cm auch im Standardarm noch kein Rezidiv. Man muss deshalb eine längere Nachbeobachtungszeit abwarten, um wirklich sagen zu können, welchen Vorteil Patientinnen mit kleinem Tumorrest von der Bevacizumab-Erhaltung haben.

In der amerikanischen Studie betrug die Therapiedauer 15 Monate, in der europäischen 12 Monate, zugelassen ist eine Therapie von 15 Monaten. Ist das die optimale Therapiedauer?

Das ist die Frage, die uns im Moment am meisten beschäftigt. Ob eine längere Behandlungsdauer mit Bevacizumab einen größeren therapeutischen Nutzen für diese Patientinnen hat, soll die Folgestudie AGO-OVAR 17 beantworten, die im Oktober 2011 angelaufen ist und sehr gut rekrutiert. Geprüft wird Bevacizumab mit Standardchemotherapie und anschließender Erhaltung über 15 und über 30 Monate. Die Dosierung für Bevacizumab beträgt in dieser Studie 15 mg/kg.

In der ICON7-Studie hatte sich der größte Effekt nach 12 Monaten gezeigt. Zu diesem Zeitpunkt lagen die Überlebenskurven am weitesten auseinander. Dieser Unterschied verkleinerte sich wieder, wenn die Patienten nicht mehr mit Bevacizumab behandelt wurden.

Wie war die Verträglichkeit der längeren Therapie mit Bevacizumab?

Sicherheit und Toxizität waren akzeptabel. Insbesondere war die Rate an gastrointestinalen Perforationen nicht erhöht. Eine substanzspezifische Nebenwirkung ist der Bluthochdruck, der aber gut zu behandeln ist. Im Großen und Ganzen handelt es sich um eine nebenwirkungsarme Therapie.

Warum wurde Bevacizumab in einer Dosierung von 15 mg/kg zugelassen und warum nur für die Stadien IIIb-IV?

Die höhere Dosierung von 15 mg/kg wurde zugelassen, weil für die Zulassung die amerikanische Studie eingereicht wurde. Die Beschränkung auf die Stadien IIIb-IV ist nicht ganz logisch.

Gibt es auch etwas Neues aus der Rezidivtherapie zu berichten?

In der OCEANS-Studie konnte beim platinsensitiven rezidivierten Ovarialkarzinom durch die Hinzunahme von Bevacizumab zu Carboplatin/Gemcitabin ein Unterschied im progressionsfreien Überleben von 4 Monaten gezeigt werden.Leider ist momentan kein pegyliertes Doxorubicin verfügbar, so dass wir die Kombination Carboplatin/pegyliertes Doxorubicin zur Zeit nicht einsetzen können, die etwas effektiver ist als Carboplatin/Paclitaxel und auch vom Nebenwirkungsspektrum etwas günstiger, da es keine Alopezie und keine Neurotoxizität verursacht.

Bis zur Zulassung von Bevacizumab stehen somit für die Rezidivtherapie Carboplatin/Paclitaxel und Carboplatin/Gemcitabin zur Verfügung.

Gibt es auch neue Empfehlungen in der operativen Therapie?

Die erste Säule beim Ovarialkarzinom ist die operative Therapie und hier bleibt die Maxime bestehen, dass für die Patienten die tumorfreie Operation das Wichtigste ist. Es sollte immer versucht werden, so viel Tumor wie möglich zu entfernen, da die Patientinnen definitiv davon profitieren.

Vielen Dank für das Gespräch!
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