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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. Juni 2014

Prostatakarzinom

Frühzeitiger Einsatz von Denosumab verzögert Knochenkomplikationen und Schmerzprogression

Die Mehrzahl der Patienten mit einem Prostatakarzinom entwickelt in fortgeschrittenen Stadien Knochenmetastasen. Die Diskussionen auf der diesjährigen "Akademie Knochen und Krebs" verdeutlichten den hohen Stellenwert einer supportiven Therapie mit dem Ziel, den skelettalen Komplikationen vorzubeugen und die Progression tumorbedingter Schmerzen zu verzögern. Der RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab (XGEVA®) bewirkt eine effektive Verzögerung skelettbezogener Komplikationen, verzögert signifikant die Progression der tumorbedingten Schmerzen und bewirkt, dass Patienten mit Knochenmetastasen länger aktiv und ohne körperliche Einschränkungen leben können.

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Das fortgeschrittene Prostatakarzinom ist auch eine Erkrankung des Knochens mit allen daraus resultierenden Konsequenzen. Etwa 65-75% der Patienten entwickeln im Verlauf der Erkrankung Knochenmetastasen (1). Konsequenzen der Knochenmetastasen sind skelettbezogene Komplikationen, zu denen pathologische Frakturen, Rückenmarkkompression, notwendige Operation am Knochen und Knochenbestrahlung zählen. Verbunden ist dies mit erheblichen Schmerzen, Immobilität, beeinträchtigter Lebensqualität, Verlust der Unabhängigkeit, verringerter Alltagsaktivität und vermehrten Klinikaufenthalten, die wiederum ein nicht zu vernachlässigender Kostenfaktor sind.

"Die Lebensqualität der Patienten mit Prostatakarzinom ist in allen Erkrankungs- und Therapiesituationen gefährdet", sagte die Vorsitzende der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. (DGHO) Prof. Diana Lüftner von der Charité in Berlin. Zum Wohl des Patienten sei es wichtig, interdisziplinäre Behandlungsstrategien zu entwickeln und neues Wissen schnell zu integrieren. Einen Beitrag dazu leistet die interdisziplinär aufgestellte Internetplattform Onkopedia der DGHO, so Lüftner. Der Vertreter der Deutschen Osteoonkologischen Gesellschaft (DOG) Prof. Andreas Kurth, Ratingen, bestätigte, dass für die Therapie und Vermeidung von Knochenmetastasen vielfältige Optionen zur Verfügung stehen, die interdisziplinär aufeinander abgestimmt werden müssen. Als oberstes Ziel der ASORS (Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin) nannte deren Vorsitzende Prof. Petra Feyer, Berlin, die Förderung der interdisziplinären Zusammenarbeit und das frühzeitige Einbinden supportiver Maßnahmen in die Therapiekonzepte.
 

Abb. 1:  Der Teufelskreis der Knochendestruktion bei Knochenmetastasen.
 

Denosumab durchbricht den Teufelskreis

Eine effektive antiresorptive Therapie ist ein wesentlicher Bestandteil einer erfolgreichen Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms. Wie Dr. Tilman Todenhöfer, Tübingen, erläuterte, bewirkte die Hemmung des RANK/RANKL-Systems durch Denosumab in den durchgeführten Studien eine effektive Prävention skelettbezogener Komplikationen und verzögerte signifikant die Progression zu moderaten oder starken Schmerzen (2, 3).

Die Entstehung von Knochenmetastasen ist ein Teufelskreis: Tumorzellen setzen osteotrope Substanzen frei, die den RANK/RANKL/OPG-Signalweg aktivieren, der zu einer gesteigerten Osteoklastenaktivierung führt (Abb. 1). Durch die Zerstörung der Knochenmatrix werden Wachstumsfaktoren freigesetzt, die wiederum zu einer Steigerung der proliferativen Aktivität der Tumorzellen beitragen. Um die Tumorzellen herum werden exzessiv neu gebildete Knochenformationen abgelagert. Das Resultat ist eine geringe Knochenstabilität. Durch seine Bindung an den RANK-Liganden hemmt Denosumab die Bildung und Aktivität knochenresorbierender Osteoklasten und wirkt damit dem Knochenabbau und dem Auftreten von Knochenkomplikationen entgegen (4).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Denosumab bestätigte sich in den Phase-III-Zulassungsstudien, in die 5.723 Patienten mit soliden Tumoren und Multiplem Myelom eingeschlossen waren (5-7). Eine dieser Phase-III-Studien (6) erfasste 1.901 Männer mit nachgewiesenem kastrationsresistenten Prostatakarzinom und mindestens einer radiologisch bestätigten Knochenmetastase, die entweder mit Denosumab (120 mg s.c. und Placebo i.v, q4w (n=950) oder Zoledronsäure 4 mg i.v. und Placebo s.c., q4w (n=951) behandelt wurden. Hauptausschlusskriterien waren eine gegenwärtige oder vorherige Gabe von i.v.-Bisphosphonaten sowie eine Kreatinin-Clearance < 30 ml/min. Die Patientencharakteristika (Alter, ECOG Status, vorherige Komplikationen etc.) waren in beiden Gruppen ausgewogen.

Primäres Studienziel war es, die Nichtunterlegenheit von Denosumab in Bezug auf die Zeit bis zur ersten skelettbezogenen Komplikation (SRE) während der Studie nachzuweisen. Dieses primäre Studienziel wurde erreicht. Sowohl im Hinblick auf den Zeitraum bis zur ersten SRE als auch bis zur ersten und folgenden Komplikation zeigte sich zusätzlich auch die Überlegenheit von Denosumab gegenüber Zoledronsäure (HR 0,82; 95%-KI 0,71-0,94; Reduktion des relativen Risikos (RR) 18%; p=0,008). Insgesamt waren weniger SRE unter Denosumab aufgetreten als unter Zoledronsäure (1.360 vs. 628, HR 0,82, 95%-KI 0,75-0,89; Reduktion des RR 18%; p<0,001).

 

Abb. 2:  Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation (SRE) während der Studie (primärer Endpunkt).
 

Skelettbezogene Komplikationen verringert, Schmerzprogression verzögert

Indikationsübergreifend konnte Denosumab die Zeit bis zum ersten Auftreten einer Knochenkomplikation gegenüber dem Bisphosphonat Zoledronsäure signifikant um 8,2 Monate verlängern, wie eine integrierte Analyse (8) der drei Zulassungsstudien zeigte (HR 0,83; 95%-KI 0,76-0,90; Reduktion des RR 17%; p<0,001; Abb. 2). Ein geringerer Anteil von Patienten, die zu Studienbeginn keine oder leichte Schmerzen (0-4 Punkte) hatten, berichtete unter Denosumab über eine Progression zu moderaten oder starken Schmerzen (> 4 Punkte) im Vergleich zur Zoledron-säure-Gruppe. Dies hatte Konsequenzen für den Analgetikaeinsatz. So wechselte ein geringerer Anteil von Patienten unter Denosumab von keinem oder geringem Analgetikaeinsatz zu starken Opioiden. Denosumab verzögerte die Schmerzprogression gegenüber Zoledronsäure um fast 2 Monate (198 vs. 143 Tage; HR 0,83; 95%-KI 0,76-0,92; p=0,0002). Dadurch verringerte sich auch das Risiko einer schmerzbedingten Beeinträchtigung der Patienten (RR-Reduktion 17%; p<0,001; HR 0,83).

Erneut bestätigte sich diese verzögerte Schmerzprogression durchgängig bei den verschiedenen Tumortypen bei Patienten mit urogenitalen Tumoren (9) oder Mammakarzinompatientinnen (10) um 4 Monate.

Bei den unerwünschten Ereignissen (8) war die Rate an Akutphase-Reak-tionen bei Patienten unter Denosumab geringer (8,7%) gegenüber der Zoledronsäure-Gruppe (20,2%). Die Behandlung mit Denosumab ging auch mit einer verminderten Häufigkeit renaler Toxizität einher im Vergleich zu Zoledronsäure. Kein signifikanter Unterschied zeigte sich in beiden Gruppen für das Auftreten von Kieferosteonekrosen, einer seltenen aber schwerwiegenden Komplikation unter antiresorptiver Therapie. Hypokalzämien traten unter Denosumab häufiger auf, deswegen ist eine Substitution von Vitamin D und Kalzium wichtig.

Fazit

Denosumab war gegenüber Zoledronsäure überlegen und zeigte zudem signifikante Vorteile im Hinblick auf die Zeit bis zum Auftreten von SRE. Diese Ergebnisse sowie die Ergebnisse zur Schmerzreduktion unterstreichen die Bedeutung eines frühzeitigen Einsatzes von Denosumab bereits ab erstmaligem Nachweis einer Knochenmetastasierung. "Die dadurch erzielte Verzögerung von Knochenkomplikationen und Schmerzen ist ein entscheidender Aspekt für die Lebensqualität der Patienten", so das Fazit von Todenhöfer.

as

MediaDialog. Knochenmetastasen beim Prostatakarzinom. "Eine osteoonkologische Betrachtung". Kooperations-Veranstaltung im Rahmen der 5. Akademie Knochen & Krebs, München, am 21.03.14.


Literaturhinweise:

(1) Coleman RE. Cancer Treat Rev 2001; 27:165-76.
(2) Roodmann GD et al. N Engl J Med 2004; 350:1655-1664.
(3) Mundy GR et al. Nat rev Cancer 2002; 2:584-93.
(4) Fachinformation XGEVA® (Denosumab), Amgen.
(5) Stopeck A et al. J Clin Oncol 2010; 35:5132-5139.
(6) Fizazi K et al. Lancet 2011; 377:813-22.
(7) Henry DH et al. J Clin Oncol 2011; 29: 1125-32.
(8) Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT et al. Eur J Cancer 2012; 48:3082-3092.
(9) Costa L et al. J Clin Oncol 2013; 31(15, suppl). Abstract 5079.
(10) Stopeck A et al. J Clin Oncol 2010; 28(7s), Abstract 1024.


Mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH

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