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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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09. Juli 2005

Second-line-Therapie mit 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan bei follikulären Lymphomen

Frühzeitiger Einsatz sichert optimalen Therapieerfolg mit Langzeitremissionen

Die Radioimmuntherapie (RIT) mit 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan (90Y-Ibritumomab, Zevalin®) gilt unter den NHL-Therapien als eines der attraktivsten Therapiekonzepte, da es die spezifische Bindungsfähigkeit eines monoklonalen Antikörpers mit der gezielten Strahlenwirkung des Radioisotops 90Yttrium kombiniert. Klinische Daten belegen, dass insbesondere der frühzeitige Einsatz von 90Y-Ibritumomab als Zweitlinientherapie, nach Rituximab-haltiger Chemotherapie im ersten Rezidiv, hohe komplette Remissionsraten mit lang anhaltendem Therapieerfolg erzielt. Neue Daten vom Amerikanischen Krebskongress (ASCO) bestätigen das Konzept der frühzeitigen Anwendung und zeigen gute Behandlungsergebnisse im First-line-Einsatz. Ein weiterer großer Vorteil von 90Y-Ibritumomab besteht zudem darin, dass der Betastrahler 90Yttrium in Deutschland auf Grund der aktuellen Empfehlung der Deutschen Strahlenschutzkommission überall ambulant verabreicht werden kann.
Follikuläre Lymphome sind nicht nur chemo- und immuntherapiesensibel, sondern reagieren auch außerordentlich empfindlich auf Strahlung. Diese Tatsache nutzt 90Y-Ibritumomab, das einzige in Deutschland zur Therapie rezidivierender follikulärer Lymphome zugelassene Radioimmuntherapeutikum. Die Kombination aus einem Antikörper und einem Isotop erzielt in Abhängigkeit vom Ausgangsbefund und der Vortherapie Ansprechraten von etwa 80 Prozent und erreicht damit signifikant höhere komplette und Gesamtremissionsraten als nach einer Monotherapie mit dem Antikörper Rituximab.

Betastrahlung: zielgerichtet und doch schonend
Das in 90Y-Ibritumomab enthaltene 90Yttrium ist ein reiner Beta-Strahler, d.h. er emittiert keine Gamma-Strahlung wie z.B. 131Jod. Der Vorteil der langen Reichweite im Tumor, verbunden mit reiner Beta-Strahlung erlaubt eine hochspezifische Applikation der Strahlung unter größtmöglicher Schonung gesunder Gewebe. Aufgrund des „Kreuzfeuereffektes“ werden auch schlecht zugängliche Tumorbereiche, etwa in den Bulky-Arealen, sowie benachbarte nicht-Antigen-exprimierende maligne Zellen zerstört. Die Strahlung des 90Y dringt nicht weit in Gewebe (ca. 5 Millimeter) ein, sodass sich die Wirkung der Partikel kaum über den Tumor hinaus erstreckt.

Rationale für frühzeitigen Einsatz gegeben
In den zulassungsrelevanten klinischen Phase-II- und -III-Studien führte die Therapie mit 90Y-Ibritumomab bei vorbehandelten Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom zu hohen Ansprechraten von 70 bis 80% und Komplettremissionsraten von 30 bis 45%. Patienten, die zuvor nur eine Chemotherapie erhalten hatten, wiesen höhere partielle und komplette Responseraten auf als jene mit mehreren Chemotherapien im Vorfeld. Eine weitere Rationale für den frühen Einsatz von 90Y-Ibritumomab liefert eine Analyse bei 169 Patienten (1), der zufolge die Remissionsrate von 79,3% bei Patienten mit mehr als zwei Vortherapien auf 90,6% bei Patienten mit nur einer Vorbehandlung anstieg. Auch die Rate kompletter Remissionen erhöhte sich signifikant von 30,2 auf 54,7% (Tab1). Basierend auf diesen Erfolgen empfiehlt die Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (ASH) den Einsatz der RIT als Second-line-Behandlung im Rezidiv nach Rituximab-haltiger Primärchemotherapie (2).

Erste Daten bestätigen First-line-Einsatz der RIT
Da der Nutzen als Zweitlinientherapie mittlerweile anerkannt ist, legt dies eine Applikation der RIT als First-line-Option nahe. Nun belegen neue Daten vom ASCO die Effektivität dieses Ansatzes. In einer Analyse werteten Gregory et al. (3) die Daten von 1177 Patienten aus, die mit dem Radioimmuntherapeutikum 131I-Tositumomab behandelt worden waren. Darunter befanden sich auch 141 Patienten, die dieses Mittel als Erstlinientherapie bekommen hatten. Es konnte herausgestellt werden, dass die Patienten von einem frühzeitigen Einsatz dieser nur in den USA erhältlichen RIT profitieren. So ließ sich die CR-Rate durch eine frühere Applikation steigern. Bei dementsprechend mehr Patienten konnte eine progressionsfreie Zeit von über einem Jahr erzielt werden: In der Erstlinientherapie war dies bei 82% der Patienten der Fall, während nur 59% in der Secondline- und sogar nur 27% in der Viertlinientherapie dieses Ziel erreichten. 0

90Y-Ibritumomab überzeugt als Konsolidierung in der First-line-Therapie
Eine weitere Phase-II-Studie wurde von der Arbeitsgruppe von Shipley vorgestellt (4). Im Rahmen dieser Untersuchung bekamen 42 Patienten mit einem follikulären Lymphom zuerst 4 wöchentliche Gaben von Rituximab, gefolgt von 3 Zyklen CHOP-Rituximab. Bei Ansprechen auf diese Therapie wurde 5 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis Chemo-Immuntherapie 90Y-Ibritumomab appliziert. Die median 53 Jahre alten Patienten, von denen immerhin 60% ein Stadium IV aufwiesen, sprachen zu 100% auf die Chemotherapie an, allerdings konnten nur 30% komplette Remissionen erzielt werden. Durch die nachfolgende Behandlung mit dem Radioimmuntherapeutikum ließ sich die Rate an Patienten, die ein komplettes Ansprechen zeigten, mehr als verdoppeln auf 66% (Abb. 1). Dass der Benefit einer Behandlung stark vom kompletten Ansprechen abhängt, zeigte sich an einem sehr guten progressionsfreien Überleben von 85% nach 2 Jahren. Die nichthämatologischen Nebenwirkungen waren nach 90Y-Ibritumomab leichtgradig, Grad III- oder IV-Toxizitäten wurden nicht verzeichnet. Die hämatologischen Nebenwirkungen einschließlich Neutropenie und Thrombozytopenie erwiesen sich als beherrschbar. Diese Daten deuten darauf hin, dass der konsolidierende Einsatz von 90Y-Ibritumomab zu noch besseren Therapieerfolgen führt. Der First-line-Einsatz von 90Y-Ibritumomab wird noch in größeren Studien überprüft. Momentan ist die Rekrutierung der über 400 Patienten einer Phase-III-Studie schon abgeschlossen, sodass zukünftig zu dieser Thematik noch mehr Daten erwartet werden.

Langzeitremissionen häufig auch bei älteren Patienten
Wie lange die Remissionen nach einer einmaligen Gabe von 90Y-Ibritumomab andauern, untersuchte Schilder (5) bei 211 Patienten, darunter 153 mit follikulärem Lymphom: Bei mehr als einem Drittel der Patienten (37%) hielt die Remission deutlich länger als ein Jahr an. Diese Patienten wurden als sogenannte Langzeitresponder identifiziert. Innerhalb dieser Gruppe lagen die Rate der vollständigen Rückbildungen bei 65% und die mediane Dauer des Ansprechens bei 29 Monaten. Das Gesamtüberleben betrug >80% nach einer medianen Beobachtungszeit von 50 Monaten. Patienten mit anhaltender Remission erreichten sogar eine mediane Dauer von über vier Jahren; in einigen Fällen wurden sieben Jahre dokumentiert. Eine Analyse dieser Patientengruppe (6), innerhalb derer 48% der Patienten älter waren als 60 Jahre, zeigt zudem, dass selbst bei älteren Patienten durch die Einmaltherapie mit 90Y-Ibritumomab sehr gute Therapieerfolge erreicht werden konnten. So ließen sich sogar bei über 70-jährigen Patienten ein Gesamtansprechen von 80% und eine lange Remissionszeit bei vergleichbarer Verträglichkeit wie bei jüngeren Patienten erzielen. 1

Einfacher ambulanter Einsatz auch in Deutschland möglich
Zu den guten klinischen Erfolgen kommt noch eine patientenfreundliche Verabreichung des Radioimmuntherapeutikums, da es sich um eine einmalige 10-minütige Kurzinfusion handelt. Zudem hat sich die Deutsche Strahlenschutzkommission der internationalen Vorgehensweise angeschlossen und empfiehlt die Verabreichung von 90Y-Ibritumomab in der zugelassenen Dosis und Indikation in ambulanter Form (7). Die Durchführung dieser ambulanten Therapie kann in solchen Institutionen erfolgen, die über die Voraussetzungen zur Qualitätssicherung bei der Behandlung mit offenen radioaktiven Stoffen verfügen. Die Empfehlung basiert auf mehreren Untersuchungen, die nachweisen, dass die Betastrahlung aus Yttrium gezielt die Lymphomzellen schädigt und nicht nach außen dringt. Zwei aktuelle deutsche Untersuchungen untermauern diese Erkenntnis. In einer multizentrischen Untersuchung von Geworski (8) konnte nachgewiesen werden, dass die Exposition für das betreuende medizinische Personal und deren Angehörige deutlich unter dem Grenzwert der Strahlenschutzverordnung für Einzelpersonen der Bevölkerung lag. Somit sind über die sonst bei nuklearmedizinischen Untersuchungen angewandten Strahlenschutzmaßnahmen hinaus keine weiteren Maßnahmen erforderlich. Dies bestätigte Sandrock (9) mit einer Messung bei 15 Patienten, die mit 90Y-Ibritumomab behandelt wurden. Die gemessene Strahlendosis lag im Nano-Sievert-Bereich, sodass nicht mit einer signifikanten Strahlenexposition zu rechnen ist.

Fazit und Ausblick
90Y-Ibritumomab stellt eine der wertvollsten Therapiebereicherungen für Patienten mit follikulären Lymphomen dar. Es kann zudem ambulant verabreicht werden. Die besten Ergebnisse und längsten Remissionen werden laut Studienlage erreicht, wenn der Einsatz so früh wie möglich erfolgt. Derzeit wird die 90Y-Ibritumomab bei weiteren Indikationen geprüft. In Untersuchungen konnte die hohe Wirksamkeit auch bei anderen Lymphomen wie Mantelzell-Lymphom oder diffus-großzelligen Lymphomen belegt werden.
Bettina Reich
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