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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. März 2012

DKK 2012

Fortschritte und Neue Erkenntnisse beim malignen Melanom

Wird ein malignes Melanom entdeckt, nachdem es bereits metastasiert hat, gibt es für den Patienten kaum eine Chance auf Heilung. Der Grund dafür ist, dass Melanomzellen gegen konventionelle Behandlungsmethoden wie Chemo-, Radio- oder Immuntherapie nahezu resistent sind. Nachdem es in den letzten Dekaden in der Entwicklung neuer Strategien gegen das maligne Melanom kaum Fortschritte gab, sind nun seit kurzem gleich zwei vielversprechende Medikamente auf dem Markt, so Prof. Meenhardt Herlyn, Philadelphia, in seinem Vortrag in der Plenarsitzung zum bösartigen Hautkrebs. Zum einen gibt es die Option einer Anti-CTLA-4-Therapie mit Ipilimumab, einem Antikörper, der das Immunsystem stimuliert, und zum anderen gibt es eine direkt gegen den Tumor zielgerichtete Therapie mit dem Kinaseinhibitor Vemurafenib, der V600E-mutiertes BRAF hemmt. Diese Mutation liegt bei etwa der Hälfte der Melanome vor, und durch den Einsatz von Vemurafenib kann in diesem Fall häufig ein rasches Tumoransprechen erreicht werden. Das Schrumpfen des Tumors ist jedoch begrenzt, und es kommt nach einiger Zeit zur Rekurrenz.
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Jede Melanomzelle ist eine potenzielle Tumorstammzelle

Dass es beim malignen Melanom zu Resistenzen kommt, erklärt man sich durch die außerordentliche genetische Instabilität dieser Tumorentität. Alle relevanten Signalwege sind beim Melanom aktiv, und einzeln gehemmte Gene werden mit der Zeit durch neue Mutationen umgangen. Auf der Suche nach Lösungen für diese Problematik wurde u.a. untersucht, ob es – wie bei anderen Tumorarten auch – innerhalb eines Melanoms einzelne Tumor-Stammzellen gibt, welche in der Lage sind, neue (resistente) Rezidive hervorzubringen. Wie Herlyn berichtete, wurde diese Theorie durch die Forschungsergebnisse widerlegt. So hat sich herausgestellt, dass im experimentellen Setting jede Melanomzelle in der Lage ist, einen neuen Tumor zu bilden, und somit auch eine potenzielle Melanom-Stammzelle ist. Dennoch wurde unter den einzelnen Zellen eines Melanoms eine Heterogenität beobachtet, und es wurden Zell-Subpopulationen identifiziert, die sich nur sehr selten teilen und dormant sind. Die meisten konventionellen Therapien bauen darauf auf, dass sich Tumorzellen teilen. Das macht diese dormanten Zellen resistent gegenüber Therapien. Die Challenge für die nächsten Jahre wird sein, entweder Wege zu finden, diese dormanten Zellen direkt anzugreifen und zu eliminieren, oder aber sie aus ihrem Ruhezustand zu „wecken“ und dadurch einer konventionellen Therapie zugänglich zu machen, so Herlyn. Im Hinblick auf die Zukunft zeigte er sich optimistisch: „Die nächsten Bemühungen müssen dahin gehen, den ganzen Erfahrungsschatz der Immuntherapie in Kombination mit den targeted therapies, den small molecules, zu bringen. Dann wird es große Fortschritte in der Therapie des metastasierten Melanoms geben.“

Adjuvante Therapie mit Vakzinen

Eine Vakzination kann prinzipiell eine Antitumorantwort auslösen und somit eine Tumor-spezifische Therapie darstellen. „Die Vorteile einer Vakzinierung liegen in der Spezifität und im Memory-Effekt“, sagte Prof. Gerold Schuler, Erlangen. „Die Frage ist jedoch, ob dies beim malignen Melanom machbar ist.“ In anderen Tumorentitäten (wie z.B. beim Prostatakarzinom) konnten bereits Erfolge mit Krebs-Vakzinen verzeichnet werden, beim Melanom blieb der Durchbruch bisher aus. Mit dem Peptid-Vakzin gp100 konnte in Verbindung mit Interleukin-2 zumindest ein Trend für ein verbessertes Überleben beobachtet werden [1]. Es gibt jedoch auch Hinweise darauf, dass Vakzinierungen beim Melanom zu einer Verschlechterung der Prognose führen könnten. Dazu gab Prof. Claus Garbe, Tübingen, zu bedenken, dass durch den Einsatz von Vakzinen T-Zell-Toleranzen induziert werden können, die in einem vermehrten Tumorwachstum resultieren.

Den Schlüssel zum Erfolg sieht Schuler nicht in allgemeinen Impfstrategien, sondern darin, personalisierte Vakzine gegen bestimmte Mutationen zu generieren. Dazu müsse man dendritische Zellen (DCs) gezielt mit mRNA transfizieren, um mit diesen „Designer-DCs“ funktionale Moleküle gegen mutierte Antigene zu haben. Wie Schuler erklärte, könnten nur mit reifen DCs gewünschte Immunantworten erzielt werden. Unreife DCs können dagegen zur Induktion von Toleranzen führen. Als Antigene benötigt man Oberflächenproteine, die idealerweise auf allen Melanomzellen vorkommen. Es gibt bereits Studien mit dem Oberflächenprotein MAGE-A3 als Antigen, deren Ergebnisse mit Spannung erwartet werden. „Für eine individualisierte zielgerichtete Behandlung sind Kombinationstherapien notwendig. Um diese optimal einsetzen zu können, braucht man geeignete Biomarker“, so Garbe abschließend.

sr

Literatur:
1. Schwartzentruber DJ, et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA9011)

Plenarsitzung „Skin Cancer“, 22.02.2012, DKK 2012, Berlin
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