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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2013

Fortschritte in der Therapie des Ovarialkarzinoms

B. Schmalfeldt, Frauenklinik der Technischen Universität München.

In der Therapie des Ovarialkarzinoms gibt es eine ganze Reihe interessanter Daten sowohl zu bereits zugelassenen Therapien als auch zu neuen Substanzen, die aktuell in Studien untersucht werden. Ähnlich wie beim Mammakarzinom lässt sich anhand des genetischen Profils die Prognose beim Ovarialkarzinom vorhersagen, so dass in Zukunft zielgerichtete Therapien besser eingesetzt werden können.

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Neue Daten zu zugelassenen Therapien

Bevacizumab ist seit Dezember 2012 für die Firstline-Therapie des Ovarialkarzinoms zugelassen. Neue Daten gibt es zur wöchentlichen Gabe in Kombination mit dosisdichtem wöchentlich verabreichtem Paclitaxel. Die Subauswertungen der OCTAVIA-Studie (Studiendesign in Abb. 1) bestätigen japanische Daten, die unter wöchentlichem Paclitaxel in Kombination mit Bevacizumab in der Erstlinie ein sehr gutes progressionsfreies Überleben gezeigt haben (1). In dieser einarmigen Phase-II-Studie konnten 90% der Patientinnen 6 Chemotherapiezyklen komplettieren. Die Neutropenierate war unter wöchentlichem Paclitaxel höher als bei dreiwöchentlicher Gabe. G-CSF wurde bei 37% der Patientinnen gegeben. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 23,7 Monate. Wöchentliches Paclitaxel in Kombination mit Bevacizumab und dreiwöchentlichem Carboplatin könnte somit eine Option in der Erstlinientherapie sein. Dies muss nun in randomisierten Studien untersucht werden.
 

Abb. 1: Design der OCTAVIA-Studie (nach (1)).
 

Bevacizumab ist ebenfalls zugelassen zur Behandlung des ersten Platin-sensiblen Ovarialkarzinomrezidivs in Kombination mit Gemcitabin und Carboplatin bei Patientinnen, die bisher kein Bevacizumab erhalten haben. Überzeugende Daten liegen inzwischen auch für die Therapie des Platin-resistenten Ovarialkarzinoms vor. Die randomisierte Phase-III-Studie AURELIA hat gezeigt, dass beim Platin-resistenten Ovarialkarzinom durch die Hinzugabe von Bevacizumab zur Monochemotherapie das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert und eine gute Symptomkontrolle erreicht werden kann (2). Das progressionsfreie Überleben der Patientinnen, die mit einer Chemotherapie und Bevacizumab bis zum Progress behandelt wurden, betrug 6,7 Monate im Vergleich zu 3,4 Monaten unter alleiniger Chemotherapie. Das Progressionsrisiko wurde um mehr als 50% reduziert (HR=0,48; p<0,001) (Abb. 2).
 

Abb. 2: Progressionsfreies Überleben (PFS) in der AURELIA-Studie (nach (2)).
 

Auf dem Kongress der International Gynecologic Cancer Society in Vancouver wurde die Auswertung zum Tumormarker CA-125 in einer Rezidivstudie mit Bevacizumab präsentiert (3). Hier konnte eine gute Korrelation von Ansprechen nach RECIST-Kriterien und dem Tumormarker CA-125 gezeigt werden, so dass der Tumormarker auch verlässlich unter Erhaltungstherapie mit Bevacizumab eingesetzt werden kann.

Platin-sensibles Ovarialkarzinom

Die NOGGO hat in der Intergroup Phase-III-Studie HeCTOR die Kombination Topotecan/Carboplatin mit etablierten Standardtherapien beim Platin-sensiblen Ovarialkarzinom verglichen (4). Es konnte mit Topotecan/Carboplatin keine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Carboplatin/Gemcitabin und Carboplatin/Paclitaxel erreicht werden. In einer Untersuchung über die Patientinnenpräferenz sowie der Präferenz des behandelnden Arztes ging die Kombination Carboplatin/Gemcitabin als Favorit hervor.

Neue zielgerichtete Substanzen in klinischen Studien


Zahlreiche neue zielgerichtete Substanzen werden aktuell in Studien der Phase III getestet.

Pazopanib ist ein Multi-Tyrosinkinaseinhibitor, der als Target die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGFR) 1, 2 und 3, die Plättchenwachstumsfaktorrezeptoren (PDGFR) α und β sowie den Stammzellfaktor-Rezeptor c-kit hat. Ein Vorteil von Pazopanib ist die orale Verfügbarkeit.

In einer Phase-II-Studie (VEG104450) mit 36 Patientinnen mit Ovarialkarzinom zeigte sich gemessen am CA-125-Wert eine 31%ige Ansprechrate als Zeichen einer Antitumoraktivität (5).

Eine randomisierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Pazopanib-Erhaltungstherapie im Vergleich zu Placebo bei Patientinnen mit Eierstock-, Eileiter- oder primärem Bauchfellkarzinom nach der Erstlinientherapie mit Carboplatin/Pac-litaxel (AGO-OVAR 16/VEG110655) hat die Rekrutierung beendet. Erste Daten zum progressionsfreien Überleben werden auf dem ASCO 2013 präsentiert werden.

BIBF 1120 ist ein weiterer oraler Kinasehemmer mit antiangiogenetischen Eigenschaften, dessen Verträglichkeit und Effektivität im Rahmen einer randomisierten, multizentrischen, Phase-III-Studie der AGO (AGO-OVAR 12) als Zusatz zur Standardtherapie mit Carboplatin und Paclitaxel bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom untersucht wird. Hier werden erste Daten beim Kongress der European Society of Gynecologic Oncology im Oktober 2013 gezeigt werden.

Pertuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an HER2 bindet und die Dimerisierung mit anderen HER-Rezeptoren inhibiert und somit das Tumorwachstum hemmt. Die randomisierte, doppelblinde und multizentrische Phase-II-Studie PENELOPE (AGO-OVAR 2.20, Start Anfang 2014) prüft Sicherheit und Effektivität von Pertuzumab in Kombination mit Chemotherapie (Topotecan, Gemcitabin oder Paclitaxel) beim Platin-refraktären/-resistenten Ovarialkarzinomrezidiv. Ein Einschlusskriterium hier ist eine niedrige HER3-mRNA-Expression.

Der Peptibody AMG 386 blockiert die Angiogenese nicht nur über die VEGF-Achse, sondern auch mittels Blockade des Tie-2-Rezeptors, der bei der Ausdifferenzierung von Blut- und Lymphgefäßen eine Bedeutung hat. Phase-I-Daten zu AMG 386 wurden auf dem ASCO 2012 präsentiert, die eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens beim vorbehandelten Ovarialkarzinom zeigen konnten (6). In einer Phase-II-Studie bei Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, Tubenkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, die wöchentliches Paclitaxel erhielten, zeigte AMG 386 in den Dosierungen 3 mg/kg und 10 mg/kg eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Placebo (Abb. 3).
 

Abb. 3: Progressionsfreies Überleben (PFS) unter AMG 386 plus wöchentliches Paclitxel in verschiedenen Dosierungen versus Placebo (nach (6)).
 

Aktuell wird die Effektivität von AMG 386 in randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien überprüft. Beim rezidivierten, teilweise Platin-sensiblen oder Platin-resistenten Ovarialkarzinom wird AMG 386 in Kombination mit wöchentlichem Paclitaxel (TRINOVA 1) oder in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin (TRINOVA 2) getestet. In der Phase-III-Studie TRINOVA 3 wird AMG 386 in der Erstlinientherapie des Ovarialkarzinoms mit Carboplatin plus Paclitaxel untersucht.

Farletuzumab (MORA b-003) gehört zu einer Substanzklasse, die den Folatrezeptor als Target hat. In der Nachbeobachtungsphase befindet sich derzeit eine randomisierte, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie, in der Effektivität und Sicherheit von wöchentlichem Farletuzumab in Kombination mit Carboplatin und Taxanen bei Patientinnen mit rezidiviertem Platin-sensiblen Ovarialkarzinom untersucht werden.

Vintafolid (EC145) ist ein Konjugat aus Folsäure und dem Vincaalkaloid Desacetylvinblastin Hydrazid (DAVLBH) und hat ebenfalls den Folatrezeptor als Target. Daten aus Phase-I- und Phase-II-Studien verweisen auf ein akzeptables Sicherheitsprofil. Eine Phase-IIb-Studie beim Platin-resistenten Ovarialkarzinom (PRECEDENT-Studie (7)), die Vintafolid in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin (PLD) mit PLD allein verglich, hat den primären Endpunkt, die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, erreicht (Vintafolid + PLD: 5,0 vs. 2,7 Monate unter PLD allein; HR=0,63; p=0,031). Die laufende Phase-III-Studie PROCEED muss dieses Ergebnis nun bestätigen. Für eine Therapie mit Vintafolid kommen ca. 40% der Platin-resistenten Ovarialkarzinompatientinnen in Frage.

Immuntherapien

Ein innovativer, aber auch aufwändiger Ansatz ist die Immuntherapie gegen Mucin-1. Bei CVac handelt es sich um ein autologes Mucin-1-Fusionsprotein-gekoppeltes dendritisches Zellprodukt. In Europa startete vor kurzem die Studie CANVAS (CANcer VAccine Study) der Firma Prima BioMed mit dem Wirkstoff CVac als Erhaltungstherapie für Patientinnen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom, die sich nach Standarderstlinientherapie in Remission befinden.

Maligner Aszites

Catumaxomab ist nun seit über 3 Jahren zur Therapie des malignen Aszites zugelassen. Neue Daten der Phase-IIIb-Studie CASIMAS, die auf dem ESMO und dem DGHO 2012 präsentiert wurden, zeigten, dass die Prämedikation mit Prednison auf Verträglichkeit und Wirksamkeit von Catumaxomab keinen Einfluss hat (8). Die Gesamtanalyse ergab eine punktionsfreie Zeit von im Median 97 Tagen nach Behandlung mit Catumaxomab. Die Patienten erreichten ein medianes Gesamtüberleben von 103 Tagen. Dabei war die Verträglichkeit der intraperitonealen dreistündigen Infusion mit und ohne Prednisolon ähnlich wie in der Zulassungsstudie, in der Catumaxomab über 6 Stunden als intraperitoneale Infusion verabreicht wurde. Die Lebensqualität verbesserte sich nach Behandlung durch die Verlängerung des punktionsfreien Intervalls.

Erste Ergebnisse der SECIMAS-Studie, in der die Verträglichkeit eines zweiten Zyklus von Catumaxomab untersucht wurde, zeigen, dass ein zweiter Behandlungszyklus mit Catumaxomab durchführbar und verträglich ist und die Patienten davon profitieren (9).

Ausblick


Eine sehr interessante Entwicklung ist, dass in Analogie zum Mammakarzinom auch beim Ovarialkarzinom genetische Signaturen nachgewiesen werden können, die prognostische Bedeutung haben. So haben Tumoren, die eine Immunantwort zeigen z.B. eine günstigere Prognose. Durch tumorgenetische Analysen könnte es in Zukunft möglich sein, die verfügbaren Therapien effektiver einzusetzen.

 

Prof. Dr. med. Barbara Schmalfeldt

Frauenklinik der Technischen Universität München
Ismaninger Str. 22
81675 München

E-Mail: barbara.schmalfeldt@lrz.tum.de



Abstract

B. Schmalfeldt, Frauenklinik der Technischen Universität München


There are new interesting data in the treatment of ovarian cancer both in already approved therapies and in new substances currently analysed in trials. Similar to proceedings in breast cancer, prognosis of ovarian cancer will be predictable by using genetic profile tests, henceforth targeted therapies can be optimized.

Keywords: ovarian cancer, new substances, genetic profile tests



Literaturhinweise:
(1) Gonzales-Martin A, Gladieff L, Tholander B, et al. Safety of of front-line bevacizumab (BEV) combined with weekly paclitaxel (wPAC) and q3w carboplatin (C) for ovarian cancer (OC): Results from OCTAVIA. J Clin Oncol 2012, ASCO Meeding Proceedings. 30(15_suppl): 5017.
(2) Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. AURELIA: A randomized phase III trial evaluating bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) for platinum (PT)-resistant recurrent ovarian cancer (OC). J Clin Oncol 2012; 30(suppl; Abstr LBA5002).
(3) Aghajanian C, Nycum L, Chan JK, et al. CA-125 in OCEANS: Phase 3 randomized study of gemcitabine/carboplatin + bevacizumab (GC-BV) or placebo (GC+Pl) in platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. Int J Gyn Cancer 2012; 22(8):Suppl 3.
(4) Sehouli J, Meier W, Wimberger P, et al. Topotecan plus carboplatin versus standard therapy with paclitaxel plus carboplatin (PC) or gemcitabine plus carboplatin (GC) or carboplatin plus pegylated doxorubicin (PLDC): A randomized phase-III trial of the NOGGO-AGO-Germany-AGO Austria and GEICO-GCIG Intergroup Study (HECTOR).
(5) Friedlander M, Hancock KC, Rischin D, et al. A Phase II, open-label study evaluating pazopanib in patients with recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol 2010, 119:32-37.
(6) Karlan BY, Oza AM, Richardson GE, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study of AMG 386 Combined With Weekly Paclitaxel in Patients With Recurrent Ovarian Cancer. J Clin Oncol 2011; 30 (4): 362-371.
(7) Naumann RW, Coleman RL, Burger RA, et al. PRECEDENT: A Randomized Phase II Trial Comparing Vintafolide (EC145) and Pegylated Liposomal Vintafolide (EC145) and Pegylated Liposomal Doxorubicin (PLD) in combination, Versus PLD Alone, in Subjects with Platinum Resistant Ovarian Cancer. ASCO 2011; Abstr. 5045.
(8) Sehouli J, Wimberger P, Vergote IB, et al. Catumaxomab versus catumaxomab plus prednisolone in patients with malignant ascites due to epithelial cancer: results from the CASIMAS study. ESMO 2012; Abstr. 1683P.
(9) Oskay-Özcelik G, Vergote I, Santoro A, et al. Second cycle of catumaxomab treatment in patients with malignant ascites: results from the SECIMAS study. Ann Oncol 2012; 23: 172-173.

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