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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Juli 2018

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom: Eribulin für die intelligente Therapie

Die aktuellen Trends beim metastasierten Mammakarzinom (mBC) werden bestimmt durch zielgerichtete und personalisierte Therapien. Bei dem Symposium „Die Zukunft steht vor der Tür – Therapie und Diagnostik des mBC“ auf dem Senologiekongress in Stuttgart erörterten die Referenten die neuesten Erkenntnisse zu Immuntherapien, Wirkmechanismen und deren Bedeutung für die Sequenz systemischer Behandlungen. Eine entscheidende Bedeutung kommt hierbei prädiktiven Markern, wie den zirkulierenden Tumorzellen, zu. Eribulin, ein Arzneimittel dessen Eigenschaften intensiv erforscht werden, spielt bei der Therapieentwicklung eine wichtige Rolle.
Immuntherapien: Mono und in Kombination

Unter dem Titel „Immuntherapie des mBC – Chancen und Herausforderungen“ diskutierte Prof. Dr. Marcus Schmidt, Mainz, die Rolle der Checkpoint-Inhibitoren (CPIs) insbesondere für Patientinnen mit triple-negativen Mammakarzinomen (TNBC). Der protektive Einfluss des Immunsystems ist gerade bei Mammakarzinomen mit niedriger Östrogenrezeptorexpression und hoher Proliferation besonders ausgeprägt, also Eigenschaften, die vor allem auf TNBC-Tumoren zutreffen (1, 2). In mehreren Studien wird daher besonders diese Patientengruppe auf die Wirksamkeit von CPIs hin untersucht.

Erste Studiendaten bestätigen, was bereits für andere Tumorentitäten bekannt ist: Die Ansprechraten von CPIs sind nicht sehr hoch, aber bei den Patienten, die ein Ansprechen zeigen, ist dies meist von langer Dauer (3). Die Toxizitätsprofile sind im Vergleich zu Chemotherapien moderat, aber es treten auch neue Nebenwirkungen auf, die vor allem durch das Immunsystem bedingt sind (4). Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) hat in ihren aktuellen Leitlinien Empfehlungen zum Nebenwirkungsmanagement dieser Substanzen aufgenommen (5).

Um das Ansprechen zu erhöhen, werden Kombinationen von CPIs mit anderen Substanzen untersucht. Chemotherapeutika seien dabei die Wirkstoffe der Wahl, erläutert Schmidt: „Antigene müssen erst einmal freigesetzt werden. Dafür hilft die Zerstörung der Tumorzellen. Das kann man mit einer zytotoxischen Chemotherapie machen.“ In der laufenden Phase-Ib/II-Studie ENHANCE wird momentan Eribulin zusammen mit Pembrolizumab beim metastasierten TNBC untersucht, mit ersten vielversprechenden Daten zum Gesamtüberleben (6).


Die Rationale für Eribulin in der Sequenz

Die Diskussion über die Sequenz der Wirkstoffe bei der palliativen Behandlung des mBC sei hochaktuell, wie Prof. Dr. Ingolf Juhasz-Böss, Homburg, betonte. Jede Behandlung kann einen Einfluss auf das Ansprechen in den Folgelinien haben. So konnte beispielsweise bei der Abfolge von endokrinen Therapien und CDK4/6-Inhibitoren gezeigt werden, dass die Dauer des progressionsfreien Überlebens davon abhing, in welcher Linie die CDK4/6-Inhibitoren eingesetzt wurden (7).

Halaven® (Eribulin) ist indiziert für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, bei denen nach mindestens einer vorhergehenden Chemotherapie in der fortgeschrittenen Situation eine weitere Progression eingetreten ist. Die Vortherapien sollen ein Taxan und Anthrazyklin enthalten, es sei denn diese sind nicht geeignet (8). Obwohl die mBC Patienten, die Eribulin in der Zulassungsstudie EMBRACE erhielten, bereits stark vorbehandelt waren, hatten sie einen signifikanten Überlebensvorteil von 2,7 Monaten gegenüber der Vergleichstherapie (Therapie nach Wahl des Arztes) (9).

Juhasz-Böss gab einen Überblick über präklinische und translationale Studien, die diese Wirksamkeit erklären, und darüber, warum Eribulin in der Sequenz intelligent eingesetzt werden könnte:

• Eribulin hemmt den Prozess der epithelial-mesenchymalen Transition der Tumorzellen. Dadurch liegen diese bei Eribulinbehandlung zu einem größeren Teil in der prognostisch günstigeren epithelialen Form vor (10, 11).

• Eribulin remodelliert die vaskuläre Struktur des Tumors und wirkt damit antihypoxisch. Die Durchblutung und dadurch auch die Wirkstoffversorgung des Tumors wird verbessert und die Metastasierungsrate sinkt (12).

• Eribulin fungiert als Chemosensitizer. In Xenograft-Modellen von Brustkrebszelllinien in Nacktmäusen war das Tumorvolumen bei Capecitabin-Behandlung deutlich geringer, wenn die Mäuse mit Eribulin vorbehandelt worden waren (10). Derselbe Effekt zeigte sich in der Sequenz mit Paclitaxel in Bezug auf das Tumorgewicht (13) (Abb.1).
 
Abb. 1: Wirkung von vorheriger Eribulinbehandlung auf den Effekt A) von Capecitabin auf das Tumorvolumen und B) von Paclitaxel auf das Tumorgewicht in Xenograft-Modellen in Nacktmäusen (mod. nach (10) und (13)).
Abb. 1: Wirkung von vorheriger Eribulinbehandlung auf den Effekt


Neben seinem Mitose-inhibierenden Effekt wirkt Eribulin also auf die Tumormikroumgebung, und kann dadurch die Wirksamkeit von anderen Substanzen erhöhen.

Um diesen Effekt im Menschen zu untersuchen, wurde Eribulin in einer japanischen Studie vor und nach Endokrintherapie gegeben. HER2-negative mBC Patientinnen, die bereits mindestens 2 Endokrintherapien erhalten hatten, bekamen Eribulin vor der nächsten Behandlung. 76% der Patientinnen zeigten eine Abnahme der Zeit bis zum Therapieversagen zwischen der 1. und 2. Behandlungslinie, vor Eribulingabe. Bei 64% war die Zeit bis zum Therapieversagen im 3. Endokrinbehandlungszyklus, nach Eribulinbehandlung, länger als im 2. Zyklus (14).

Juhasz-Böss resümiert: „Sequenztherapien werden zunehmend diskutiert und sind in der Therapieplanung relevant. Präklinische Daten aus dem Tiermodell bestätigen die bewusste Entscheidung für eine Therapiesequenz.“


Diagnostik von morgen

Biomarker und deren Monitoring werden im Zusammenhang mit der individualisierten Therapie immer wichtiger. Im Blut zirkulierende Tumorzellen (CTCs) und auch zellfreie Tumor-DNA (cfDNA) sind starke Prädiktoren, wie Prof. Dr. Huober, Ulm, mit Studien in seiner Präsentation belegt (15, 16).

Auch hier zeigt Eribulin eine Wirkung. In der Studie ONSITE bei HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom wurde die Zahl der CTCs vor Therapiestart mit Eribulin und nach dem 2. Zyklus bestimmt. Bei den 59 Patientinnen, die in der Studie eingeschlossen waren, sank die Anzahl der CTCs von durchschnittlich 16,8 auf 5,3 (p<0,001) (Abb. 2) (15). Das progressionsfreie Überleben korrelierte nicht mit geringerer CTC-Last, wohl aber das Gesamtüberleben: bei Patienten mit < 5 CTCs war das Überleben erhöht gegenüber denen mit ≥ 5 CTCs (15).
 
Abb. 2: Anzahl der CTCs im Blutserum vor und nach Eribulin-Behandlung (mod. nach (15)).
Abb. 2: Anzahl der CTCs im Blutserum vor und nach Eribulin-Behandlung (mod. nach (15)).


Es wird aktuell untersucht, welche Therapieoptionen sich aus einer CTC- oder cfDNA-basierten Prognose ergeben. Für das frühe Mammakarzinom könnte sich daraus möglicherweise für bestimmte Patientinnen eine früher einsetzende Intervention ableiten lassen. Die Situation für das mBC fasst Huober so zusammen: „Wir wissen mittlerweile schon, dass wir zirkulierende DNA und auch zirkulierende Tumorzellen gut zum Monitoring nehmen können und sie beim mBC auch prognostisch sind. Die therapeutische Bedeutung jedoch bleibt noch offen.“


Fazit

Während die Diagnostik mithilfe innovativer Verfahren immer individueller und aktueller das Tumorgeschehen im Patienten detektiert, werden die wirksamsten Sequenzen und Kombinationen der systemischen Substanzen ermittelt. Eribulin spielt dabei aufgrund seines spezifischen Einflusses auf die Tumorbiologie eine bedeutende Rolle.


Mit freundlicher Unterstützung der Eisai GmbH
Dr. Johanna Heuveling
Literatur:
(1) Schmidt M et al. Cancer Res 2008;68:5405-13.
(2) Schmidt M et al. Cancer Res 2009;69:2695-8.
(3) Emens LA Clin Cancer Res 2018;24:511-20.
(4) Nanda R et al. J Clin Oncol 2016;34:2460-2467.
(5) http://www.ago-online.de/de/infothek-fuer-aerzte/leitlinienempfehlungen/mamma/, Stand 2018.
(6) Tolaney SM et al. SABCS 2017, Poster PD 6-13.
(7) Mayer I et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e12527).
(8) Fachinformation Halaven®, Stand: August 2017.
(9) Cortes J et al. Lancet 2011;377:914-923.
(10) Yoshida T et al. Br J Cancer 2014;110:1497-1505.
(11) Ueda S et al. Br J Cancer 2016 May 24;114(11):1212-18.
(12) Funahashi Y et al. Cancer Sci 2014;105:1334-42.
(13) Ozawa Y et al. EJC 2014;50:17.
(14) Kobayashi K et al. Annals of Oncology 2016;27(6):68-99.
(15) Manso Sánchez L et al. SABCS 2016, Poster P6-07-21.
(16) Garcia-Murillas I et al. Sci Transl Med 2015;7(302):302ra133.
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