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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. September 2017

Fortgeschrittenes NSCLC: Etablierte, zielgerichtete Therapieansätze

Die Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist durch die Identifizierung onkogener Treibermutationen und die Entwicklung zielgerichtet wirkender Substanzen deutlich verbessert worden. Einen hohen Stellenwert als zielgerichtete Therapie haben etablierte Regime wie Afatinib in der Erstlinie bei EGFR-M+ NSCLC sowie Nintedanib in der Zweitlinientherapie des NSCLC (Adenokarzinom). Die Therapielandschaft entwickelt sich kontinuierlich und erweitert die Optionen für eine patientenindividuelle Therapieplanung. Für die behandelnden Ärzte bedeutet diese Entwicklung, bereits bei der Auswahl der Erstlinientherapie die möglicherweise in Frage kommenden Nachfolgetherapien im Blick zu haben, sodass der Patient möglichst lange von einer individuellen Therapie profitieren kann.
Afatinib in der Erstlinie beim NSCLC mit EGFR-M+

Nach der in den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien LUX-Lung 3 und LUX-Lung 6 gezeigten, überlegenen Wirksamkeit des irreversiblen Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Afatinib (Giotrif®) im Vergleich zu einer Standard-Chemotherapie (Cisplatin/Pemetrexed bzw. Cisplatin/Gemcitabin) (1, 2) konnte in der Phase-IIb-Studie LUX-Lung 7 auch eine überlegene Wirksamkeit von Afatinib gegenüber dem Erstgenerations-EGFR-TKI Gefitinib bei Patienten mit NSCLC und aktivierender EGFR-Mutation gezeigt werden (3). Die Erstlinientherapie mit Afatinib verringerte das Risiko für eine Krankheitsprogression um 27% vs. Gefitinib (HR=0,73; p=0,017). Dabei war die PFS-Verlängerung unabhängig vom Mutationstyp Del19 und L858R konsistent. Bezogen auf die Gesamtpopulation war nach 2 Jahren bei mehr als doppelt so vielen Patienten die Krankheit noch nicht fortgeschritten, verglichen mit Gefitinib (18% vs. 8%). Damit war der Anteil an Patienten mit einem langen Benefit unter Afatinib höher als unter Gefitinib (3).

Afatinib verlängerte signifikant die Zeit bis zum Therapieversagen vs. Gefitinib (13,7 vs. 11,5 Monate im Median), wodurch das Risiko eines Therapieversagens ebenfalls um 27% reduziert werden konnte (HR=0,73; p=0,007) (3). Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit Del19/L858R betrug unter Afatinib 70% vs. 56% unter Gefitinib (p=0,008). Auch die Dauer des Ansprechens war unter Afatinib im Vergleich zu Gefitinib verlängert (Median: 10,1 Monate vs. 8,4 Monate) (3). Besonders ausgeprägt war der Vorteil im Ansprechen bei Patienten mit L858R-Mutation (ORR: 69% vs. 42%) (4).

Beobachtete Nebenwirkungen stimm-ten mit den bekannten Profilen beider Therapien überein. Durch verträglichkeits-bedingte Dosisanpassungen waren die Nebenwirkungen unter Afatinib jedoch in der Regel gut handhabbar – bei vollem Erhalt der Wirksamkeit. Es gab keinen Unterschied in der Lebensqualität, und die Therapieabbruchraten waren mit 6,3% in beiden Armen gleich niedrig (3, 5).

Afatinib ist der bislang einzige EGFR-TKI, der bei NSCLC-Patienten mit Del19 einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber einer Chemotherapie zeigen konnte (LUX-Lung 3: OS unter Afatinib 33,3 Monate gegenüber 21,1 Monate unter Cisplatin/Pemetrexed) (6). Afatinib wird in der Erstlinie in Deutschland am häufigsten verordnet (7). Eine aktuelle Post-hoc-Analyse der globalen LUX-Lung 7-Studie lieferte im direkten Vergleich von Afatinib und Gefitinib erste Hinweise, dass geeignete Patienten von einem längeren Gesamtüberleben profitieren könnten, wenn sie Afatinib in der Erstlinie erhalten und ab der Zweitlinie auf einen Drittgenerations-EGFR-TKI eingestellt werden (n=30) – im Vergleich zu Gefitinib in der Erstlinie und Drittgenerations-EGFR-TKI in der Folgetherapie (n=26) (8) (Bei Patienten, die für eine Therapie mit Drittgenerations-EGFR-TKI ab der Zweitlinie geeignet sind).

Im Afatinib-Arm waren nach 3 Jahren noch über 90% der Patienten am Leben; das mediane OS wurde bisher noch nicht erreicht. Im Gefitinib-Arm hingegen wurde das mediane OS bereits erreicht und betrug 48,3 Monate (HR=0,49; p=0,107) (Abb. 1) (8). Vor dem Hintergrund, dass es sich hierbei um die bisher einzigen Daten zur Therapiesequenz aus einer randomisierten Head-to-Head Studie mit einem Erst- bzw. Zweitgenerations-EGFR-TKI in der Erstlinie und einem Drittgenerations-EGFR-TKI ab der Zweitlinie handelt, könnte diese Auswertung – trotz der begrenzten Patientenzahl – bei der Therapieplanung von Bedeutung sein.
 
Abb. 1: Post-hoc-Analyse der LUX-Lung 7-Studie: OS bei Patienten* mit EGFR-TKI der 3. Generation in der Folgetherapie (mod. nach (8)).
 Abb. 1: Post-hoc-Analyse der LUX-Lung 7-Studie: OS bei Patienten* mit EGFR-TKI der 3. Generation in der Folgetherapie (mod. nach (8)).


Adenokarzinom der Lunge: Nintedanib + Docetaxel 2nd-line

Für Adenokarzinom-Patienten ohne nachgewiesene therapierbare Mutation mit Krankheitsprogression nach Erstlinien-chemotherapie steht seit mehr als 2 Jahren Nintedanib (Vargatef®) in Kombination mit Docetaxel als Therapieoption zur Verfügung: In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie LUME-Lung 1 konnte unter der Kombination aus Nintedanib + Docetaxel das OS im Median auf mehr als 1 Jahr verlängert werden (12,6 Monate vs. 10,3 Monate mit Docetaxel allein; HR=0,83; p=0,0359). Nach 2 Jahren lebten in der Docetaxel-Gruppe noch 19,1% der Patienten, in der Kombinationsgruppe dagegen noch 25,7% (9).

Besonders profitierten Patienten mit aggressivem Krankheitsverlauf (Patienten mit Progress innerhalb von 9 Monaten nach Beginn der Erstlinientherapie). Das mediane OS war bei diesen Adenokarzinom-Patienten unter Nintedanib + Docetaxel im Vergleich zur Docetaxel-Monotherapie um 3 Monate (10,9 Monate vs. 7,9 Monate; HR=0,75; p=0,0073) verlängert. Noch deutlicher war der OS-Vorteil bei Erstlinientherapie-refraktären Patienten mit einer medianen OS-Verlängerung von 3,5 Monaten (9,8 Monate vs. 6,3 Monate; HR=0,62; p=0,0246) (Abb. 2). Eine Auswertung der europäischen Studienpopulation (ca. 70% der Adenokarzinom-Patienten) der LUME-Lung 1-Studie zeigte einen noch deutlicheren OS-Vorteil, nämlich unter der Nintedanib-Kombination im Median um 4,7 Monate (13,4 Monate vs. 8,7 Monate unter Placebo + Docetaxel; HR=0,79; p=0,0254). Auch in dieser Studienpopulation profitierten wiederum die Patienten mit einem aggressiven Adenokarzinom besonders, mit einer Reduktion des Sterberisikos um 31% (HR=0,69; p=0,0049) (10).
 
Abb. 2: OS-Vorteil unter Nintedanib + Docetaxel in der Zweitlinientherapie in Abhängigkeit vom Krankheitsverlauf in der Erstlinie (mod. nach (9)).
Abb. 2: OS-Vorteil unter Nintedanib + Docetaxel in der Zweitlinientherapie in Abhängigkeit vom Krankheitsverlauf in der Erstlinie (mod. nach (9)).



Kriterien für die Wahl der Zweitlinientherapie

Für die individualisierte Wahl der Zweitlinientherapie bei Patienten ohne nachgewiesene therapierbare Mutationen sollten verschiedene Faktoren, wie z.B. der Krankheitsverlauf in der Erstlinie (Aggressivität der Erkrankung, Tumordynamik) und der PD-L1-Status in die Entscheidung mit einbezogen werden. Hinweise hierfür finden sich in den aktuellen Therapie-Leitlinien. Nach der aktuellen Onkopedia-Leitlinie ergeben sich in der Zweitlinientherapie Ansätze für eine Differentialtherapie zwischen Immun- und Antiangiogenesetherapie auf Basis der PD-L1-Expression (11). Auch die aktuelle ESMO-Leitlinie empfiehlt die Kombination von Nintedanib + Docetaxel als Therapieoption für Patienten mit Adenokarzinom, insbesondere bei Progression der Erkrankung innerhalb von 9 Monaten nach Beginn der Erstlinientherapie (12). Die Einnahme von Nintedanib kann nach Absetzen von Docetaxel als Monotherapie (Erhaltungstherapie) bis zum erneuten Progress fortgeführt werden.


Mit freundlicher Unterstützung der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Dr. Susanne Heinzl
Literatur:
(1) Sequist LV et al. JCO. 2013;31(27):3327-34.
(2) Wu YL et al. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-22.
(3) Park K et al. Lancet Oncol. 2016;17(5):577-89.
(4) Paz-Ares L, Ann Oncol. 2016;27(suppl 6; abstr LBA43).
(5) Hirsh V et al. JCO. 2016;34(suppl; abstr 9046).
(6) Yang JC et al. Lancet Oncol. 2015;16(2): 141-51.
(7) IMS Pharmascope and IMS Oncology Analyzer MAT Q1/2017.
(8) Corral J et al. ELCC 2017; abstr #93PD.
(9) Reck M et al. Lancet Oncol. 2014;15: 143-55.
(10) Heigener D et al. Ann Oncol. 2016;27 (Suppl.6). DOI: 10.1093/annonc/mdw383.76
(11) Griesinger F et al. Onkopedia-Leitlinien Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC) 2017. www.med4u.org/11928
(12) Novello S et al. Ann Oncol. 2016;27:v1-v27.
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